x
x

Karcinom mokraćnog mjehura

  Prim. Ahmad El-Saleh, dr. med. specijalist urolog

  30.04.2021.

Karcinom mokraćnog mjehura je drugi po učestalosti tumor urogenitalnog sustava, odnosno četvrti najčešći karcinom muškaraca. Uglavnom se javlja u starijoj životnoj dobi. Oko 85% karcinoma mokraćnog mjehura se prezentira kao površinski, odnosno mišićno neinvazivni karcinom mokraćnog mjehura (MNIKMM), ostali se prezentiraju kao mišićno invazivni (MIKMM), dok se u malom broj slučajeva (oko 4 − 6%) radi o uznapredovaloj, odnosno metastatskoj bolesti. MNIKMM imaju uglavnom dobru prognozu, iako će ih 30 − 80% recidivirati, a 1 − 40% progredirati u MIKMM unutar 5 godina.

Karcinom mokraćnog mjehura

Epidemiologija i etiologija karcinoma mokraćnog mjehura

Prema podacima hrvatskog Registra za rak u 2015. godini je otkriveno 929 bolesnika s karcinomom mokraćnog mjehura (686 muškaraca i 243 žene), a incidencija je bila  22,1/100.000 stanovnika. U svijetu godišnje oko 275.000 ljudi oboli, a oko 108.000 umre od ove bolesti. Muškarci obolijevaju 3 puta češće nego žene, a bolest se uglavnom javlja između 65 − 75 godina života. 

Etiologija karcinoma mokraćnog mjehura nije do kraja jasna i vjerojatno se radi o kombinaciji više faktora koji uzrokuju promjene u mehanizmu regulacije stanične diferencijacije i proliferacije, što dovodi do maligne transformacije. Najvažniji čimbenik rizika je pušenje, za koji se smatra da pridonosi nastanku oko 50% karcinoma mokraćnog mjehura u muškoj, odnosno oko 31% u ženskoj populaciji. Rizik za pojavu karcinoma mokraćnog mjehura je do 6 puta veći kod pušača nego kod nepušača.  Ostali faktori rizika su:

 - dugotrajna izloženost anilinskim bojama, aromatskim aminima, tricikličkim ugljikovodicima i teškim metalima,

- kronične upale mokraćnog mjehura uzrokovane bakterijama i infestacijom parazitima (Schistosoma haematobium),

- ionizirajuće zračenje u sklopu radioterapije raznih malignoma male zdjelice

- dugotrajno uzimanje nekih lijekova (ciklofosfamid, fenacetin).

Patološka podjela karcinoma mokraćnog mjehura

Više od 90% tumora mokraćnog mjehura su tumori prijelaznog epitela (tranziciocelularni karcinomi), dok ostatak čine tumori pločastih odnosno skvamoznih stanica (planocelularni karcinomi) koji su česti u nekim zemljama srednjeg istoka i Afrike i tumori sekretornih stanica (adenokarcinomi). Prema stupnju diferenciranosti epitelnih stanica tumori se dijele na niski i visoki gradus, odnosno na dobro i slabo diferencirane tumore. Karcinomi niskog stupnja malignosti često recidiviraju, ali rjeđe progrediraju, dok karcinomi visokog stupnja malignosti vrlo često recidiviraju (80%) i često progrediraju u mišićno invazivni oblik bolesti (40%). 

TNM klasifikacija tumora mokraćnog mjehura

TNM klasifikacija je najčešće korišteni sustav za određivanje proširenosti tumora. T označava primarni tumor, N zahvaćenost limfnih čvorova, a M postojanje udaljenih metastaza. Prema T karcinom mokraćnog mjehura dijelimo na površinski, odnosno mišićno neinvazivni (Ta, T1, Tis) te mišićno invazivni (T2 − T4).

- Ta: papilarni, neinvazivni tumor ograničen na sluznicu (uglavnom niski stupanj malignosti)

- TIS (CIS) karcinoma in situ: tumor visokog stupnja malignosti, ograničen na sluznicu

- T1: invazivni tumor koji prodire u laminu propriju (u većini slučajeva je visokog stupnja malignosti)

- T2: invazivni tumor koji prodire u površinski, odnosno duboki sloj mišića mjehura

- T3: zahvaća cijelu stijenku mokraćnog mjehura i infiltrira okolno masno tkivo

- T4: zahvaća okolne strukture

Simptomi, dijagnostika i stadij bolesti

Najčešći (80 − 90%), pa mogli bismo reći i najvažniji, simptom karcinoma mokraćnog mjehura je bezbolna makrohematurija. Od ostalih simptoma moguće su i iritativne smetnje mokrenja često praćene urgencijom, posebno kod bolesnika s CIS-om, kao i bolno mokrenje, ali i bolovi u zdjelici te lumbalnim regijama ili kostima što se najčešće javlja kod uznapredovale bolesti kao i palpabilna tumorska masa u zdjelici. 

Sumnja se postavlja na temelju anamneze, kliničkog pregleda, pregleda urina, citologije urina, ultrazvuka urotrakta, cistoskopije i MSCT urografije, a definitivna dijagnoza se dobiva nakon transuretralne resekcije (TUR), odnosno biopsije. Ovim postupcima se koristimo i za određivanje stadija bolesti.

Indikacije za cistoskopiju su:

-  hematurija (prethodno treba isključiti uroinfekt)

-  citološki nalaz suspektan na maligne stanice

-  nejasne iritativne smetnje

Indikacije za TUR, odnosno biopsiju mjehura:

- cistoskopski verificirana tumorska tvorba u mokraćnom mjehuru ili suspektna promjena sluznice

- pozitivna citologija uz uredan nalaz urografije

Citološka analiza urina je važna za otkrivanje urotelnih tumora ne samo mokraćnog mjehura nego cijelog urotrakta, a uglavnom je pozitivna kod tumora visokog gradusa i CIS-a. Važno je napomenuti da negativan nalaz citologije ne isključuje karcinom.

Kada imamo pozitivan citološki nalaz, a uredan cistoskopski nalaza, potrebno je učiniti MSCT urografiju za evaluaciju gornjeg urotrakta te ukoliko je ona uredna uzeti separatni urin iz bubrega za citološku analizu, odnosno napraviti biopsiju sluznice mokraćnog mjehura i eventualno prostatične uretre da bi se isključio CIS.

Liječenje

Liječenje karcinoma mokraćnog mjehura ovisi o kliničkom stadiju bolesti i stupnju patohistološke diferencijacije. TUR s uključenom bazom tumora (mišićnim slojem) je zlatni standard i obično prva metoda za dijagnozu i liječenje karcinoma mokraćnog mjehura. Ponovnu resekciju (reTUR) baze tumora unutar 4-6 tjedana od primarnog zahvata treba učiniti:

1. kod svih Ta-T1 visokog stupnja

2. kada nedostaje mišićni sloj u prvom uzorku

3. kada cijeli tumor nije odstranjen kod prvog TUR-a

Liječenje mišićno neinvazivnih tumora (Ta-T1 i CIS))

Kod tumora niskog rizika (Ta,T1) preporuča se jednokratna intravezikalna kemoterapija doksorubicinom ili mitomicinom C unutar 24 h od zahvata s ciljem smanjenja učestalosti recidiva. Kod tumora visokog rizika (T1G3 i/ili CIS) intravezikalno se daje kemoterapija (gemcitabin i docetaksel) ili imunoterapija (BCG) u trajanju od 1 − 3 godine, uz redovite citološke i cistoskopske kontrole. Primarni cilj ove terapije je spriječiti ili odgoditi progresiju bolesti. Kod tumora srednjeg rizika intravezikalna kemo ili imunoterapija se preporuča u trajanju od jedne godine. Ukoliko bolest ne odgovori na intravezikalnu imuno ili kemoterapiju, odnosno dođe do njezinog povrata i progresije, u načelu se savjetuje radikalna cistektomija. Kod svih bolesnika savjetuju se redovite kontrolne cistoskopije svaka 3 − 4 mjeseca u prve dvije godine, a nakon toga svakih 6 mjeseci, te povremene MSCT urografije čija učestalost ovisi o karakteristikama tumora.

Liječenje mišićno invazivnih tumora (T2 − T4)

Nakon TUR-om dokazanog mišićno invazivnog tumora, za određivanje njegove proširenosti koristimo MSCT-om toraksa, abdomena i zdjelice, odnosno CT urografiju za procjenu gornjeg urotrakta, a scintigrafiju skeleta kod bolesnika s bolovima u kostima ili kod povišene alkalne fosfataze. Odluku o liječenju svakog bolesnika potrebno je donijeti na multidisciplinarnom timu, a za nju su osim karakteristika bolesti važni i opće stanje pa i želje bolesnika.

Modaliteti liječenja mišićno-invazivnih tumora

-        radikalna cistektomija sa ili bez adjuvantne kemoterapije

-        neoadjuvantna kemoterapija s radikalnom cistektomijom

-        parcijalna resekcija mokraćnog mjehura sa ili bez iradijacije

-        trimodalna terapija (TUR+kemoradioterapija)

-        imunoterapija

-        ciljana terapija

Radikalna cistektomija s regionalnom limfadenektomijom se smatra najboljom metodom liječenja T2 − T4a, N0 bolesti. Ostale indikacije za radikalnu cistektomiju uključuju visokorizični NMIKMM, CIS i pT1G3 rezistentni na lokalnu terapiju te opsežna površinska bolest koja se ne može liječiti samo TUR-om i intravezikalnom terapijom. Možemo reći da je radikalna cistektomija indicirana kod svih bolesnika koji nisu odgovorili na konzervativnu terapiju.

Radikalnom cistektomijom se odstranjuje mokraćni mjehur s prostatom i sjemenim mjehurićima kod muškaraca te mokraćni mjehur, maternica, jajnici i prednji zid vagine kod žena, a mokraća se derivira kao:

1. kontinentna derivacija mokraće za koju bolesnik mora imati zdrava crijeva, urednu jetrenu funkciju i kreatinin klirens > 50ml/min

1.1.ortotopični mjehur napravljen od segmenta tankog crijeva po Hautmannu ili po Studeru gdje bolesnik mokri prirodnim putem.

1.2. rezervoar napravljen od tankog i debelog crijeva s otvorom na pupak preko crvuljka (Mainz-pouch I ili Indiana pouch) koji se prazni samokateterizacijom

2. inkontinentna derivacija

2.1. ureterokutanostomija, kod bolesnika u terminalnoj fazi (oba uretera se izvedu na kožu trbuha kao urostoma)

2.2 ureteroileokutanostomija po Brickeru, najčešća vrsta derivacije urina koja se smatra zlatnim standardom (na jednom kraju tankog crijeva je anastomoza s ureterima, a na drugom s kožom trbuha (urostoma)

Danas se za bolesnike s kliničkim stadijem T2-T4N1M0 prije radikalne cistektomije savjetuje neoadjuvantna kemoterapija na bazi cisplatine. Postoje dva protokola neoadjuvantne kemoterapije:

  1. DDMVAC (dose dense metotreksat, vinblastin, doksorubicin i cisplatina)
  2. GC (gemcitabin i cisplatina)

Petogodišnje preživljenje nakon radikalne cistektomije ovisi o patološkom stadiju, odnosno statusu limfnih čvorova, tako za T2N0 iznosi 70 − 80%, za T3N0 40 − 50%, a za T4N0 25 − 30%. Bolesnici s pozitivnim limfnim čvorovima imaju znatno kraće preživljenje.

Parcijalna resekcija mokraćnog mjehura se rijetko koristi. Za ovu metodu mjehur mora imati dobar kapacitet i uredan ostali dio sluznice, dok tumor mora biti mali, solitaran i smješten na mobilnim dijelovima mokraćnog mjehura.

Kod bolesnika koji nisu kandidati za radikalnu operaciju indicirana je trimodalna terapija (TUR + kemoradioterapija) ili samo radioterapija. Kod bolesnika s diseminiranom bolešću provodi se kemoterapija, radioterapija, imunoterapija i eventualno kirurško liječenje, ovisno o odgovoru na onkološko liječenje.

Adjuvantna kemoterapija može se preporučiti bolesnicima s visokorizičnim tumorima (pT3,pT4 i pN0-2) koji nisu primili neoadjuvantnu kemoterapiju, a adjuvantna radioterapija bolesnicima s visokim rizikom od lokalnog povrata bolesti (kod bolesnika s pozitivnim operacijskim rubom).

Prošireni karcinom mokraćnog mjehura

Pri postavljanju dijagnoze, bolest je kod oko 4-6% bolesnika proširena (metastatska). Polovica ovih bolesnika zbog loše bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 50ml/min) i lošeg općeg stanja (srčano zatajenje, oštećenje sluha, periferna neuropatija) nije sposobna primiti terapiju baziranu na cisplatini. Kod takvih bolesnika indicirana je kemoterapija karboplatinom i gemcitabinom ili imunoterapija inhibitorima imunološke kontrolne točke PDL1, atezolizumabom ili pembrolizumabom. Ovi bolesnici imaju lošu prognozu, naime samo 5 − 10% bolesnika preživi dvije godine.

Praćenje bolesnika s MIKMM

Praćenje bolesnika s MIKMM nakon provedene terapija bazira se na redovitim kontrolama, laboratorijskoj obradi, analizi urina, odnosno citologiji urina svaka 3-4 mjeseca prve dvije godine, a zatim svakih 6 mjeseci do ukupno 5 godina. MSCT toraksa, abdomena i zdjelice treba snimiti svakih 6 mjeseci prve dvije godine, zatim jedanput godišnje do ukupno 5 godina. Nakon perioda od 5 godina savjetuju se kontrole jednom godišnje te ovisno o karakteristikama bolesti daljnji nalazi, odnosno obrada.

Nakon parcijalne cistektomije potrebno je učiniti cistoskopiju svakih 3 − 6 mjeseci u prve dvije godine, a zatim svakih 6 − 12 mjeseci.

Zaključak

Karcinom mokraćnog mjehura heterogena je bolest s brojnim izazovima. Nedavno su otkriveni različiti molekularni markeri u mokraći i krvi bolesnika s karcinomom mokraćnog mjehura, odnosno u tumorskom tkivu, koji su nam dali važne informacije o ovoj bolesti kao i nove mogućnosti liječenja karcinoma mokraćnog mjehura. Bez obzira na to što je dobar dio njih još uvijek u fazi ispitivanja i nije ušao u široku kliničku praksu, njihova pojava i njihov napredak će poboljšati naše znanje o karcinomu mokraćnog mjehura te omogućiti bolje liječenje bolesnika s ovom bolesti zajedno s napredovanjem kirurške tehnike uvođenjem minimalno invazivnih metoda liječenja karcinoma mokraćnog mjehura.

Literatura

1. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Registar za rak Republike Hrvatske.Incidencija raka u Hrvatskoj 2015.Bilten br.40.Zagreb:Hrvatski zavod za javno zdravstvo;2018.
2. Gamulin M, Pavlović Ružić I, Grgić M i sur. Kliničke upute za dijagnostiku, liječenje i praćenja bolesnika oboljelih od raka mokraćnog mjehura Hrvatskog onkološkog društva i Hrvatskog urološkog društva Hrvatskog liječničkog zbora. Liječ Vjesn 2013;135:292-7.
3. Babjuk M,Bohle A, Burger M i sur. EAUGuidelines on Non-Muscle invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder:Update 2016. Eur Urol 2017;71:447-61.
4. El-Bolkainy MN, Mokhtar NM. Ghoneim MA, Hussein MH. The impact of schistosomiasis on the pathology of bladder carcinoma. Cancer 1981;48:2643-8.
5. Murta-Nascimento C, Schmitz-Drager BJ, Zeegers MP i sur. Epidemiology of urinary bladder cancer: from tumor development to patients death. World J Urol 2007;25:285-95.
6. Herr HW. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol 1999;162:74-6.
7. Madersbacher S, Hochreiter W, Burkhard F i sur. Radical cystectomy for bladder cancer today-a homogeneous series without neoadjuvant therapy.J Clin Oncol 2003;21:690-6.
8. Dash A, Pettus JA, Herr HW i sur. A role for neoadjuvant gemcitabine plus cisplatin in muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: a retrospective experience. Cancer 2008;113:2471-7.
9. Babjuk M. Transurethral resection of non-muscle-invasive bladder cancer.Eur Urol(suppl)2009;8:542-8.