x
x

Farmakologija i klinička primjena levetiracetama

  Mr. sc. Ruža Kostanjevec, dr. med. spec. neurolog

  08.03.2021.

Lijek levetiracetam (LEV) registriran je 2000. god., a zbog malog broja nuspojava postao je jedan od najpropisivanijih antiepileptika nove generacije. Koristimo ga u mono i politerapiji žarišnih i generaliziranih napadaja, mioklone juvenilne epilepsije i za liječenje epileptičkog statusa.

Farmakologija i klinička primjena levetiracetama

Uvod

U kliničkoj praksi važno je osim o indikacijskom području i učinkovitosti antiepileptika nužno voditi računa o njihovim interakcijama s drugim lijekovima i pratiti i bilježiti pojavu nuspojava.

Epilepsija je jedna od najučestalijih neuroloških bolesti s prevalencijom od oko 1% u populaciji, a najčešće se javlja u djetinjstvu i starijoj populaciji.

Prema definiciji internacionalne lige u borbi protiv Epilepsije (International League Against Epilepsy, ILAE) epilepsiju definiramo kao bolest; 1. nakon najmanje dva epileptička napadaja u razmaku duljem od 24 h. 2. jednog neprovociranog ili refleksnog napadaja s visokim rizikom ponavljanja napadaja (epileptiformna aktivnost u EEG-u, abnormalnosti radiološkog slikovnog oslikavanja (preboljeli moždani udar, trauma glave, preboljela infekcija CNS-a, tumori mozga, kongenitalne malformacije kortikalnoga razvoja), 3. definicija uključuje i bolesnike s dijagnozom epileptičkog sindroma

Postavljanje ispravne dijagnoze što obuhvaća određivanje kliničke semiologije epileptičkih napadaja te klasifikaciju epilepsije, uz pravovremeni odabir odgovarajućeg antiepileptika u adekvatnoj dozi možemo postići oslobađanje od epileptičkih ataka u više od 50% bolesnika. Prilikom odabira antpileptika važno je znati primjenjuje li se kao monoterapija ili kao politerapija te o komorbiditetima bolesnika. Zbog toga je u kliničkoj praksi važno osim o indikacijskom području i učinkovitosti antiepileptika nužno voditi računa o njihovim interakcijama s drugim lijekovima i pratiti i bilježiti pojavu nuspojava.

Farmakologija levetiracetama

Levetiracetam ima jedinstven mehanizam djelovanja među antiepilepticima; veže se na protein sinaptičkih vezikula SV2A te utječe na presinaptičko oslobađanje neurotransmitora. Pretpostavlja se da inhibira oslobađanje Ca iz intraneuralnih rezervoara , blokira inhibitore GABE te inhibira N-tip Ca kanala.

Levetiracetam je dostupan u oralnim (tablete i oralna otopina) i intravenskim formulacijama. Tablete su topive u vodi, visoke bioraspoloživosti, nakon ingestije se brzo i potpuno apsorbiraju neovisno o unosu hrane. Intravenozna primjena, obično kroz 15 min dobro se podnosi i bioekvivalentnaje onoj kod peroralnog unosa. Levetiracetam se nesignifikantno veže na proteine plazme oko 10%. Poluživot u krvi mu je 6 − 8h, kod djece 5 − 7h te kod starijih 10 − 11h. Dominantno se izlučuje bubrezima u nepromijenjenom obliku. Izlučuje se i u mlijeku što je važno kod dojenja. Metabolizam levetiracetama je neovisan o enzimatskom sustavu citokroma P450 što osigurava malu interakciju s ostalim antiepilepticima, hormonalnom kontracepcijom, imunosupresivima ,varfarinom i digoksinom. Neke studije su ipak pokazale da induktori enzima mogu smanjiti koncentraciju LEV-a u plazmi za 20 − 30% . 

Levetiracetam u kliničkoj praksi

Indikacije

Levetiracetam LEV je odobren 2000.- te godine kao dodatna (ad on) terapija u liječenju napadaja sa žarišnim početkom, a kasnije i kao dodatna terapija generaliziranih napadaja te mioklonih napadaja u sindromu juvenilne mioklone epilepsije. Zbog visoke učinkovitosti i širokog spektra postaje jedan od najpropisivanijih AEL-ova u zemljama zapadne Europe i u SAD-u često i u monoterapiji kao lijek prvoga izbora.

Intarvenozni oblik LEV-a vrlo je učinkovit u liječenju epileptičkog statusa.

Kod liječenja trudnica s epilepsijom koliko je do sada poznato levetiracetam kao monoterapija nije imao teratogeni učinak. U literaturi je navedeno javljanje velikih malformacija ploda u 2,7% trudnoća, ali isključivo kad se LEV koristio u politerapiji. Levetiracetam se izlučuje majčinim mlijekom i spada u umjereno sigurne lijekove koji se mogu koristiti za vrijeme dojenja tj. treba biti propisan u najnižoj djelotvornoj dozi uz oprez i pomno praćenje ev. nuspojava kod novorođenčeta i dojenčeta (hipotonija, sedacija, povraćanje, gubitak težine) uz mjerenje koncentracije antiepileptika u krvi (EMIT, Enzyme multiplied immunoassay technique)

Doziranje

Rutinsko određivanje koncentracije levetiracetama nije potrebno osim u trudnoći, renalnoj insuficijenciji, i ako se uzima s induktorima enzima (npr. karbamzepinom).

Kad se upotrebljava kao monoterapija početna doza je 500 mg a potom se svaki tjedan povećava za 500 mg do doze od 3000 mg podijeljene u dvije dnevne doze. Maksimalna doza je 4000 mg dnevno iako doze veće od 3000 mg mogu izazvati somnolenciju.

Kad se uvodi kao ad on terapija početna doza je 2 x 500 mg dnevno. Eventualno ukidanje terapije također treba provoditi postepeno. Kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom dozu lijeka treba prilagođavati uzimajući u obzir vrijednosti klirensa kreatinina. Kod starijih bolesnika također je potrebno oprezno titrirati dozu. Rutinsko određivanje koncentracije levetiracetama nije potrebno osim u trudnoći, renalnoj insuficijenciji, i ako se uzima s induktorima enzima (npr. karbamzepinom).

Inravenski primijenjen levetiracetam se pokazao vrlo učinkovit u liječenju epileptičkog statusa kao druga linija terapije u kombinaciji sa benzodiazepinima. Doze (off-label) iv. 1 − 3 g, 2 − 5 mg na kg u min ili 40 − 60 mg na kg kao jednokratna doza u infuziji kroz 5 − 15 min. Maksimalna doza je 4,5g.

Nuspojave

LEV je vjerojatno antiepileptik s najmanje nuspojava. Najčešće su to umor, somnolencija, vrtoglavice koje su ovisne o dozi i većinom reverzibilne, zatim glavobolja, respiratorne infekcije, astenija. Zabilježeni su i psihijatrijski poremećaji kao što su poremećaji ponašanja, agitacija, anksioznost. Potreban je oprez kod osoba sklonim psihotičnim reakcijama.

Zaključak

Levetiracetam se lako titrira i koristi u mono i politerapiji generaliziranih i žarišnih napadaja, te liječenju mioklone epilepsije.

Levetiracetam  je antiepilepetik nove generacije visokoučinkovit i širokog spektra, dobrog sigurnosnog profila s malim brojem nuspojava što je potvrđeno u mnogobrojnim kliničkim istraživanjima i kliničkoj praksi. Lako se titrira i koristi  u mono i politerapiji generaliziranih i žarišnih napadaja, te liječenju mioklone epilepsije. Glavni je kandidat da zauzme mjesto prvog izbora u liječenju generaliziranih napada (umjesto valproata) te žarišnih epilepsija (umjesto karbamazepina). Visoko je učinkovit u liječenju epileptičkog statusa. Zbog malog rizika od pojave malformacija fetusa može se koristiti i u trudnoći. Iako se izlučuje u majčinom mlijeku, može se uz oprez koristiti i za vrijeme dojenja.

Literatura

1. Fischer RS, Acevedo C, Arzimanoglou A i sur. ILAE official report: a practical clinical definition of Epilepsy. Epilepsia 2014;55:475-82.
2. Fisher RS, Cross H, French J i sur. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017;58(4):522-30.
3. Hajnšek S, Epilepsije: klasifikacija i klinička slika. Neurol Croat 2010;59:5-22
4. Petelin-Gadže Ž, Klasifikacija epilepsije. Medicus 2019;28(1):7-12
5. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam . Proct Natl Acad Sci USA 2004;101:9861.
6. Doelken MT, Hammen T, Bogner W, et al. Alterations of intracerebral y-aminobuteric acid (GABA) levels by titration with levetiracetam in patients with focal epilepsies. Epilepsia 2010;51:1477
7. Radtke RA. Pharmacokinetics of levetiracetam. Epilepsia 2001;42 Suppl 4:24-7.
8. Hirch LJ, Arif H, Buchsbaum R, et al. Effect of age and comedication on levetiracetam pharmacokinetics and tolerability. Epilepsia 2007;48:1351
9. UpToDate (internet) Antiseizure drugs: Mehanisam of action, pharmacology and adverse effects (cited october 2020. available from httsp:/www.uptodate.com/contens/ Antiseizure drugs: Mehanisam of action, pharmacology and adverse effects
10. Otoul C, De Smedt H, Stockis A. Lack of pharmacokinetic interaction of levetiracetam on carbamazepine, valproic acid, topiramate, and lamotrigine in children with epilepsy. Epilepsia 2007;48:2011
11. French J, Arrigo C. Rapid onset of action of levetiracetam in refractory epilepsy patients. Epilepsia 2005;46:324
12. UpToDate (internet) Management of epilepsy during preconception, pregnancy, and the postpartum period ( cited Oct. 2020.) Available from httsp:/www.uptodate.com/contens/Management of epilepsy during preconception, pregnancy, and the postpartum period
13. Bašić S, Marković I, Sporiš D, Šušak-Sporiš I, Čolak Romić Z, Županić S. Antepileptici i njihove interakcije. Medicus 2019;28(1):13-22
14. Hirsch LJ, Arif H, Buchsbaum R, et al. Effect of age and comedication on levetiracetam pharmacokinetics and tolerability. Epilepsia 2007;48:1351
15. Koubeissi MZ, Amina S, Pita I, et al. Tolerabylity and efficacy of oral loading of levetiracetam. Neurology 2008;70:2166.
15. Nicolson A, lewis SA, Smith DF. Aprospective analysis of the autcome of levetiracetam in clinical practice . Neurology 2004;63:568.nuspojave
16. Gelisse P, Juntas- Morales R, Genton P, et al. Dramatic weight loss with levetiracetam. Epilepsia 2008;49:308
17.Hernandez-Diaz S, Smith CR, Shen A, et al. Comparative safety of antepileptic drugs during pregnancy. Neurology 2012;78.1692.
18. Drislane F.Convulsive status epilepticus in adults:Treatment and prognosis. Post TW,ed UpToDate.Waltham, MA: UpToDate Inc. http.//www.uptodate.com Accessed May7.2020.