x
x

Trombofilija – kliničko značenje

  Doc. prim. dr. sc. Dražen Pulanić, dr. med. specijalist interne medicine, uži specijalist hematologije

  26.09.2020.

Trombofilija nije bolest sama po sebi, i zapravo većina osoba s trombofilijom ne razvije trombozu, te stoga trombofiliju treba razmatrati u sklopu ostalih rizičnih čimbenika za razvoj tromboze.

Trombofilija – kliničko značenje

Uvod

Trombofilija je prema definiciji sklonost za nastanak tromboze. U širem smislu, trombofilija uključuje svaki nasljedni ili stečeni poremećaj povezan s povećanom predispozicijom za nastanak tromboze. Dakle, trombofilija nije bolest sama po sebi, i zapravo većina osoba s trombofilijom ne razvije trombozu, te stoga trombofiliju treba razmatrati u sklopu ostalih rizičnih čimbenika za razvoj tromboze.

Nasljedna i stečena trombofilija

Trombofilija se često dijeli na nasljednu (primarnu) i stečenu (sekundarnu).

Prvi put je 1965. godine postavljen koncept da sklonost trombozi može biti povezana s nasljednim genetski determiniranim hiperkoagulabilnim stanjem, kada je otkrivena povezanost tromboza i manjka antitrombina u velikoj obitelji s trombotskim incidentima.

Danas se više nasljednih poremećaja ubraja u nasljednu trombofiliju, poput mutacije faktora V Leiden, mutacije protrombina G20210A (FII 202010A), manjka antitrombina, manjka proteina C i proteina S, trajno povišene razine brojnih koagulacijskih faktora, hiperhomocisteinemije, disfibrinogenemije.

U stečenu (sekundarnu) trombofiliju ubraja se niz bolesti, poremećaja i stanja, pa i uzimanje određenih lijekova. Na primjer, u stečenu trombofiliju ubraja se aktivni rak, nefrotski sindrom, diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), trombotska trombocitopenična purpura (TTP), paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH), antifosfolipidni sindrom, sistemski eritematozni lupus, upalne bolesti crijeva, kronične mijeloproliferativne bolesti, trudnoća, postpartalno razdoblje, uzimanje oralnih kontraceptiva, hormonske nadomjesne terapije, primanje određenih antitumorskih lijekova (na primjer L-asparaginaze, talidomida i njegovih analoga, selektivnih modulatora estrogenskih receptora), heparinom inducirana trombocitopenija (HIT), kao i druge bolesti i stanja.

Iako je stečena trombofilija češća s brojnijim uzrocima od nasljedne trombofilije, trombofilija u užem smislu se odnosi na nasljednu trombofiliju.

Klinička slika nasljedne trombofilije

Najčešća klinička slika nasljedne trombofilije je venska tromboza/tromboembolija (VTE), što uključuje duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE), te trombozu površinskih vena.

Nasljedna trombofilija se može manifestirati kao idiopatska (neprovocirana) VTE, kao ponavljajuća VTE, kao tromboza „neobičnih“ venskih lokacija poput cerebralnih, renalnih, hepatalnih, portalnih, ovarijalnih i mezenterijskih vena, kao idiopatska tromboza vena gornjih ekstremiteta. Rijetko se nasljedna trombofilija manifestira kao purpura fulminans ili kao varfarinom inducirana nekroza kože. U radovima 90.-ih godina 20. stoljeća je u nasljednih trombofilija uočena nešto veća incidencija različitih komplikacija u trudnoći (ponavljajući  pobačaji, intrauterini zastoj rasta, preeklampsija, abrupcija placente), no daljnje studije nisu nedvojbeno potvrdile uzročno-posljedičnu povezanost nasljedne trombofilije i komplikacija u trudnoći i nisu dokazale da bilo kakva intervencija utječe na ishode trudnoća. O trombofiliji i trudnoći je posvećeno posebno poglavlje ovog teksta.

Zanimljivo da većina kliničkih studija nije uspjela dokazati jasnu povezanost između nasljedne trombofilije i arterijskih tromboza (infarkta miokarda ili moždanog udara), ili je eventualno takva povezanost bila vrlo slaba. 

Dakle, trombofilija nije bolest per se, već sklonost za nastanak bolesti. Većina osoba s nasljednom trombofilijom neće dobiti trombozu, i za razvoj tromboze je najčešće potrebna prisutnost više istovremenih čimbenika rizika. Ipak, neke studije procjenjuju da se nasljedna trombofilija danas može utvrditi u oko 40% bolesnika s VTE i u oko 5% opće populacije, dok drugi autori navode još veću učestalost nasljedne trombofillije u općoj populaciji (u čak oko 15% zapadne populacije).

Najznačajnije nasljedne trombofilije

Danas se više nasljednih poremećaja ubraja u nasljednu (primarnu) trombofiliju, od kojih je potrebno izdvojiti sljedeće: mutacija faktor V Leiden, mutacija protrombina G20210A (FII 202010A), manjak antitrombina, manjak proteina C i manjak proteina S. U kliničkoj praksi se često pojedinci testiraju i na druge promjene (na primjer PAI-1 mutaciju, MTHFR mutaciju...), čiji rezultati nemaju jasnu kliničku važnost. Jako protrombogene nasljedne trombofilije su rijetke homozigotne mutacije (homozigot za faktor V Leiden, homozigot za mutaciju protrombina) i manjak prirodnih antikoagulansa (posebno manjak antitrombina), te kombinirane nasljedne trombofilije (istovremeno prisutno više nasljednih protrombogenih promjena), uz pozitivnu obiteljsku anamnezu na VTE. Većina drugih nositelja nasljedne trombofilije neće nikada imati VTE, a ako nastane VTE, bit će prisutan dodatni rizični čimbenik za VTE.

Faktor V Leiden mutacija

Mutacija faktor V (FV) Leiden je najčešća nasljedna trombofilija s prosječnom prevalencijom od 5% u bijelaca. Prevalencija je nešto viša u sjevernoj Europi, a niža u stanovnika Azije i Afrike.

FV Leiden mutacija obuhvaća koagulacijski faktor V i čini ga neosjetljivim za protein C (prirođeni antikoagulans), te time povećava rizik od nastanka VTE. Fiziološki, aktivirani oblik FV (FVa) djeluje kao kofaktor u kompleksu koji cijepa protrombin i stvara trombin. Aktivirani protein C uz protein S (kao kofaktor) smanjuje aktivaciju FV u FVa, dovodeći do ravnoteže u stvaranju trombina. Mutacija FV Leiden (naziva se još FV Leiden R506Q mutacija) nastaje točkastom mutacijom u genu F5 na 1. kromosomu (supstitucija gvanina za adenin na poziciji nukleotida 1691; mutacija se nalazi u kodonu za aminokiselinu arginin 506, a zbog promjene slijeda nukleotida nastaje novi kodon za aminokiselinu glutamin). Nasljeđuje se autosomno dominantno. Posljedica FV Leiden mutacije je rezistencija na aktivirani protein C, odnosno dolazi do slabije inaktivacije faktora V i povećane proizvodnje trombina. Postoje i druge varijante mutacije faktora V (FV Cambridge, FV Nara, FV Liverpool, FV Bonn). Na heterozigotne mutacije FV otpada oko 99% svih mutacija FV. Venski tromboembolizam (VTE) glavna je klinička manifestacija mutacije za FV Leiden. Neke studije su procijenile da kumulativni rizik od VTE za nositelje heterozigotne mutacije tijekom života iznosi otprilike 5%. Vrlo rijetki nositelji homozigotne mutacije imaju i 50 − 80 puta veći rizik za nastanak VTE.

Faktor II 20210A mutacija (mutacija protrombina)

Mutacija protrombina (faktor II) je druga po učestalosti nasljedna trombofilija. Gen za protrombin nalazi se na 11. kromosomu i supstitucija gvanina za adenin na nukleotidu 20210 u kodirajućoj regiji gena dovodi do porasta razine protrombina u krvi. Dakle, osobe s mutacijom protrombina imaju višu razinu protrombina u krvi. Mutacija se uglavnom pojavljuje u heterozigotnom obliku. Prevalencija heterozigota je najviša u bijelaca (3%) i češće se nalazi u stanovnika južne Europe. Rizik za nastanak VTE je kod heterozigota povećan dva do tri puta (po nekim autorima i do šest puta) u odnosu na opću populaciju.

Manjak antitrombina

Antitrombin je proteazni inhibitor koji inaktivira aktivirane koagulacijske faktore IIa, IXa, Xa i XIa.

Prva nasljedna trombofilija opisana u medicinskoj literaturi šezdesetih godina 20. stoljeća bila je upravo manjak antitrombina u obitelji koja je imala brojne članove s preboljelom VTE. Nasljedni manjak antitrombina je rijedak, nasljeđuje se autosomno dominantno i ubraja se među najteže nasljedne trombofilije; homozigotnost za mutirajući alel nije kompatibilna sa životom. Postoje dva tipa nasljednog manjka antitrombina: u tipu 1 radi se o kvantitativnom manjku zbog smanjene sinteze antitrombina, a u tipu 2 dolazi do stvaranje normalnih razina proteina, ali sa smanjenom funkcijom. Oko 70% zahvaćenih pojedinaca imat će VTE prije dobi od 60 godina i relativni rizik za trombozu u odnosu na prosječnu populaciju je 10–20 puta veći.

Trudnoća u žena s manjkom antitrombina je vrlo rizično razdoblje za VTE i zahtijeva primjenu niskomolekularnog heparina tijekom trudnoće i puerperija u dozama višim od uobičajenih profilaktičkih doza. Lijekovi heparini i fondaparinuks postižu svoj terapijski učinak potencirajući aktivnost antitrombina. Postoje i koncentrati antitrombina koji se mogu koristiti u određenim kliničkim indikacijama.

Manjak proteina C i proteina S

U rijetke nasljedne trombofilije ubraja se manjak proteina C i manjak proteina S. Oba proteina su prirodni antikoagulansi ovisni o vitaminu K koji se sintetiziraju u jetri. Opisano je više od 200 različitih mutacija za svaki pojedinačni gen. Protein C cirkulira u krvi u inaktivnom obliku. Aktivirani protein C, zajedno s kofaktorom proteinom S, inaktivira faktor V i VIII. Manjak proteina C se dijeli u kvantitativni (tip 1) i kvalitativni oblik (tip 2). Uglavnom se radi o točkastim mutacijama koje se nasljeđuju autosomno dominantno. Aktivnost proteina S je fiziološki niža u trudnoći, stoga se aktivnost proteina S treba određivati izvan trudnoće ako se sumnja na nasljednu trombofiliju.

Indikacije za testiranje na nasljednu (primarnu) trombofiliju

Često se postavlja pitanje koga treba testirati na nasljednu trombofiliju i koje je pretrage dovoljno učiniti da bi se utvrdila ili isključila trombofilija.

Stečenu (sekundarnu) trombofiliju - bolesti, poremećaje, stanja ili lijekove koji su mogli dovesti do nastanka VTE - potrebno je odmah pokušati utvrditi, liječiti ili ukloniti. Stoga je naravno nužna detaljnja osobna i obiteljska anamneza s preciznom rekonstrukcijom situacije koja je dovela do nastanka VTE, uz fizikalni pregled, laboratorijsku i radiološku obradu, s ispitivanjem postojanja neke do tada neprepoznate bolesti koja je moguće dovela do nastanka VTE (na primjer zloćudna ili autoimunosna bolest). Kod osoba kod kojih je već poznato da imaju bolesti ili stanja koja predstavljaju sekundarnu (stečenu) trombofiliju važno je utvrditi postojanje dodatnih rizičnih čimbenika za nastanak VTE. Temelj obrade bolesnika koja je preboljela VTE je svakako detaljna anamneza i fizikalni pregled, te utvrditi je li riječ o neprovociranoj (idiopatskoj) ili provociranoj (sekundarnoj) VTE.

Kada je riječ o testiranju na nasljednu trombofiliju, nije utvrđena svugdje prihvaćena apsolutna indikacija za testiranje. U literaturi se spominju neke od mogućih indikacija za testiranje nasljedne trombofilije: ispitivanje asimptomatskih ili simptomatskih članova obitelji bolesnika s poznatom nasljednom trombofilijom; testiranje bolesnika s neprovociranom (idiopatskom) ili ponavljajućom VTE, posebno kod VTE prije 45. godine života; kod VTE „rijetkih“ venskih lokalizacija (cerebralne vene, hepatalna, mezenterijska ili renalna vena); kod varfarinom inducirane nekroze kože, neonatalne purpure fulminans te kod ponavljajućih pobačaja ili nekih drugih komplikacija u trudnoći (Slika 1.).

Probir opće populacije na nasljednu trombofiliju se općenito ne preporuča, dok su sve ostale indikacije testiranja na nasljednu trombofiliju uglavnom predmet rasprava i moraju se razmotriti u pojedinom kliničkom kontekstu. Situaciju dodatno čini složenom spoznaja da mnogi bolesnici s VTE i utvrđenom nasljednom trombofilijom zapravo nemaju pozitivnu obiteljsku anamnezu VTE, budući da mnoge učestale nasljedne trombofilije imaju slabu penetraciju, odnosno nisku kumulativnu incidenciju tromboze tijekom životnog vijeka osobe s nasljednom trombofilijom. 

Na žalost ne postoji samo jedan laboratorijski test ili jednostavna skupina testova kojima bi se utvrdili svi parametri nasljedne trombofilije. Dakle, potreban je niz većinom skupih testova kako bi se utvrdili samo neki poznati pokazatelji nasljedne trombofilije, od kojih su najetabliraniji testiranje na mutaciju FV Leiden, mutaciju protrombina (FII 20210A), te aktivnost  antitrombina, proteina C i proteina S.

Kliničko značenje testiranja trombofilije

Otkriće nasljedne trombofilije (protrombogenih mutacija i protrombogenih nedostataka prirodnih antikoagulanasa) u jednom je razdoblju dovelo do velike ekspanzije testiranja na nasljednu trombofiliju u vrlo širokim, nerijetko i vrlo upitnim indikacijama.

Analiziralirajući bolesnike upućene na obradu trombofilije u Referentni centar za nasljedne i stečene bolesti hemostaze u Zavodu za hematologiju Klinike za unutarnje bolesti KBC Zagreb 2013.-2014. godine, u većini su to bili mlađi bolesnici s ranijom neprovociranim VTE. Međutim, upućivani su na testiranje na trombofiliju i stariji bolesnici (najstariji je imao 82 godine), neki samo zbog varikozitetnih vena, mnogi uz jasne sekundarne uzroke VTE. Za istaknuti je široki raspon liječnika različitih specijalnosti koji su uputili bolesnike na testiranje na nasljednu trobofiliju: najčešći su bili ginekolozi (30,2%), zatim internisti različitih užih specijalizacija (20,5%), kardiolozi (11,96%), hematolozi iz drugih bolnica (9,4%), obiteljski liječnici (9,1%), neurolozi (7,7%), vaskularni kirurzi (5,1%), oftalmolozi (1,7%), te drugi. Nakon mlađih osoba s neprovociranom VTE, uvjerljivo druga najčešća skupina upućena na testiranje bile su žene s ginekološko/opstetričkim indikacijama (ponavljajući ili prvi pobačaj, komplikacije u trudnoći (intrauterini zastoj rasta, preeklampsija, abrupcija placente), te sterilitet). Za očekivati je da će se u idućim godinama promijeniti profil i učestalost pojedinih indikacija uz nove podatke o korisnosti testiranja na nasljednu trombofiliju.

Posljednjih godina testiranje na nasljednu trombofiliju sve više gubi na važnosti iz više razloga: pozitivan nalaz otkrića neke protrombogene koagulacijske promjene bez pozitivne osobne i bez pozitivne obiteljske anamneze na VTE većinom nema jasni klinički značaj, a u takve osobe nerijetko izaziva bojazan o „neminovnom“ nastanku tromboze (iako većina osoba s nasljednom trombofilijom neće dobiti trombozu). U suprotnoj situaciji, negativan nalaz testiranja na nasljednu trombofiliju u osobe koja ima pozitivnu obiteljsku anamnezu na VTE može lažno smanjiti potrebu tromboprofilakse ili potrebu izbjegavanja rizičnih protrombogenih situacija u tih osoba (jer je poznato da pozitivna obiteljska anamneza na VTE sama po sebi značajno povećava rizik za VTE).  Još jednom treba podsjetiti da se procjenjuju kako je učestalost ukupne etablirane nasljedne trombofilije u 5% pa do čak 15% opće zapadne populacije. Situaciju dalje kompliciraju i to što se u kliničkoj praksi često pojedinci testiraju i na druge promjene (na primjer PAI-1 mutaciju, MTHFR mutaciju...) koje su također vrlo česte u općoj populaciji, a čiji rezultati nemaju nikakvu jasnu kliničku važnost.

U literaturi se spominje da rezultati testiranja nasljedne trombofilije mogu dovesti do depresije i anksioznosti, a mogu nastati i socijalne posljedice, poput na primjer problemi s dobivanjem životnog osiguranja. No nisu sve psihološke posljedice genetskog testiranja nužno negativne, jer rezultati mogu dovesti i do olakšanja i redukcije straha od tomboze. S obzirom da prednosti i nedostaci testiranja na trombofiliju nisu do kraja jasni u brojnim situacijama, treba uzeti u obzir i potencijalne psihološke posljedice testiranja na trombofiliju kada se razmatra je li takvo testiranje uopće opravdano.

Načelno, testiranje ima smisla ukoliko se može pretpostaviti da će rezultat promijeniti terapijski pristup. Što se tiče primarne profilakse, iako je rizik idiopatske (neprovocirane) tromboze povišen u osoba s nasljednom trombofilijom, taj rizik nije toliko povišen da bi opravdao doživotnu antikoagulantnu terapiju kao primarnu profilaksu osoba s nasljednom trombofilijom bez tromboembolijskog incidenta.

Primarna profilaksa osoba s nasljednom trombofilijom uključuje izbjegavanje ili modifikaciju ostalih rizičnih čimbenika (redukcija prekomjerne tjelesne težine, tjelovježba, nepušenje cigareta...), a ukoliko to nije moguće, primanje odgovarajuće tromboprofilakse u pojedinim rizičnim situacijama koje mogu dovesti do VTE, posebno kod teških nasljednih trombofilija (na primjer, manjak antitrombina i trudnoća). Osim u rijetkim iznimkama, terapija akutne tromboze ne razlikuje se u bolesnika s poznatom trombofilijom ili bez nje.

Testiranje na nasljednu trombofiliju – ako je uopće indicirano – ne treba raditi tijekom akutne tromboze (osim eventualno otkrivanja mutacije FV Leiden ili mutacije FII20210A molekularnim metodama). Mnogi prirodni prokoagulantni i antikoagulantni proteini plazme su proteini akutne faze. Na primjer, akutna tromboza može prolazno sniziti razinu antitrombina, proteina C i proteina S, i prolazno povisiti faktor VIII. Stoga je testiranje nasljedne trombofilije, ukoliko je indicirano, najbolje provesti najmanje 6 tjedana nakon akutne tromboze, odnosno nakon porođaja, što se procjenjuje kao dovoljno vrijeme za povratak razina proteina akutne faze na bazične vrijednosti. Na neke rezultate utječu i drugi čimbenici koji otežavaju vjerodostojnu interpretaciju (primjerice, terapija varfarinom reducira razinu proteina C i S, heparin može sniziti razinu antitrombina...).

Prema današnjim shvaćanjima, rezultati testiranja na nasljednu trombofiliju mogu biti posebno od koristi u neprovociranim (idiopatskim) VTE (posebno u mlađih osoba) kada je najteža odluka koliko dugo je potrebno primanje antikoagulantne terapije, te u procjeni stupnja i načina tromboprofilakse u visoko rizičnim situacijama za nastanak VTE (ne zanemarujući važnost osobne i obiteljske anamneze za VTE).

Trudnoća, tromboze i trombofilija

Trudnoća je stanje hiperkoagulabilnosti krvi (povećano je stvaranje fibrina, povećana je razina brojnih faktora zgrušavanja poput FII, FVII, FVIII, FX, smanjena je fibrinoliza, smanjena je razina antikoagulantnog proteina S, a nije rijetka niti stečena rezistencija na aktivirani protein C). Također je opažena smanjena brzina protoka u venama nogu za oko 50% od 25-29. tjedna trudnoće sve do 6 tjedana nakon poroda.

U trudnoći su prisutna sva tri dijela Virchowovog trijasa za nastanak tromboze: staza krvi (primjerice uslijed graviditeta i slabije pokretljivosti trudnice), oštećenje endotela (na primjer kod porođaja, eventualne venepunkcije, ili porođaja carskim rezom) i hiperkoagulabilnost krvi (Slika 2.).

Doista, rizik za VTE je 4 do 10 puta veći u trudnica nego u žena iste dobi koje nisu trudne. Procijenjena incidencija VTE u trudnoći je oko 100 na 100.000 trudnoća. Povećani rizik za VTE postoji tijekom cijele trudnoće, a najveći je u postpartalnom razdoblju. Duboka venska tromboza je važan uzrok morbiditeta a plućna embolija je vodeći uzrok smrti u trudnoći i puerperiju. Otprilike dvije trećine DVT nogu nastane antepartalno, s podjednakom distribucijom kroz sva tri tromjesečja trudnoće, dok veći dio PE povezanih s trudnoćom nastaje postpartalno.

Kako je već prethodno naglašeno, trombofilija je po definiciji sklonost ili predispozicija za nastanak tromboze a nije bolest sama po sebi, već uključuje brojne nasljedne ili stečene poremećaje i stanja povezane s povećanom tendencijom za nastanak tromboze. Otprilike 30-50% slučajeva VTE u trudnoći povezano je s nasljednom trombofilijom (heterozigoti ili homozigoti za FV Leiden, heterozigoti ili homozigoti za FII20210A, nedostatak proteina C i S, nedostatak antitrombina...) ili drugim slučajevima stečene trombofilije (posebno s antifosfolipidnim sindromom).

Međutim, postojanje nasljedne trombofilije je često u općoj populaciji, a u trudnoći se VTE događa u oko 0,1% trudnoća, što ukazuje da trombofilija čak i u tako protrombotskom stanju kakvo je trudnoća ne dovodi konzistentno do VTE.

U literaturi je 1990.-ih godina opisana povezanost nasljedne trombofilije s komplikacijama u trudnoći (ponavljajući pobačaji, preeklampsija, abrupcija placente, intrauterini zastoj rasta...). Pretpostavljeni patofiziološki mehanizmi koji su povezivali majčinu protrombogenu tendenciju s komplikacijama u trudnoći bili su insuficijencija placente uzrokovana mikrovaskularnim ili makrovaskularnim trombozama. No, i dalje nije jasno je li posrijedi uzročno-posljedična povezanost pojedinog oblika trombofilije s komplikacijama u trudnoći i koji je terapijski pristup potreban s obzirom na metodološka ograničenja i nekonzistentne rezultate objavljenih studija, uz često istodobno prisutne brojne druge čimbenike rizika za komplikacije u trudnoći neovisne o trombofiliji.

ACCP smjernice navode da se u trudnoći antikoagulantni lijekovi primjenjuju za prevenciju i liječenje VTE; za prevenciju i liječenje sistemske embolizacije u pacijentica s mehaničkim srčanim zaliscima; te u kombinaciji s aspirinom u prevenciji ponavljajućih pobačaja u žena s antifosfolipidnim antitijelima. Naglašavaju kako je uporaba antikoagulantnih lijekova u trudnoći posebno izazovna i problematična s obzirom na potencijalne maternalne i fetalne komplikacije, a niskomolekularni heparini su antikoagulansi izbora u trudnoći.

Uvijek je potrebno imati na umu potencijalne komplikacije antikoagulantne terapije u trudnoći: krvarenje, heparinom induciranu trombocitopeniju, osteoporozu povezanu s primanjem heparina, lokalne alergijske reakcije, modrice i bol na mjestu injiciranja heparina.

Veliki je problem manjak kvalitetnih randomiziranih ispitivanja rizičnih čimbenika i ishoda uporabe antitrombotskih lijekova u trudnoći. S obzirom na nedostatke mnogih publiciranih studija (nekonzistentni rezultati, metodološke greške, nedovoljno precizne studije, dokazi temeljem opservacijskih kliničkih ispitivanja ili nesustavnog kliničkog iskustva i slično), prevladavaju preporuke antitrombotske terapije i profilakse u trudnoći stupnjevane kao slabe preporuke s umjerenom  kvalitetom dokaza (stupanj 2B), ili kao slabe preporuke s niskom ili vrlo niskom kvalitetom dokaza (stupanj 2C), dok su rjeđe snažne preporuke stupanj 1 (od kojih je najčešći stupanj 1B – snažna preporuka s umjerenom kvalitetom dokaza).

Deveto izdanje ACCP (engleski American College of Chest Physicians, ACCP) smjernica antitrombotske terapije i prevencije tromboze težište stavlja na važnost osobne i obiteljske anamneze VTE u procjeni rizika za VTE u trudnoći i u donošenju odluke o antitrombotskom pristupu tijekom trudnoće i puerperija, a protiv nekritičkog testiranja na nasljednu trombofiliju i protiv nekritičke primjene antitrombotskih lijekova u trudnica s anamnezom komplikacija u trudnoći. Od nasljedne trombofilije se izdvajaju homozigoti FV Leiden ili homozigoti FII20210A (jako protrombogene trombofilije) u odnosu na sve druge trombofilije.

Tromboprofilaksa u trudnoći

Od vrlo ekstenzivnog teksta 9. izdanja ACCP smjernica o tromboprofilaksi u trudnoći (u kojima se, između ostaloga, težište stavlja protiv nepotrebnog i nekritičkog testiranja na nasljednu trombofiliju i protiv nekritičke primjene antitrombotskih lijekova u trudnica s anamnezom komplikacija u trudnoći) za izdvojiti je sljedeće:

  • Kod trudnica se preporuča niskomolekularni heparin za prevenciju i liječenje VTE umjesto nefrakcioniranog heparina (stupanj 1B).
  • Kod svih trudnica s prethodnom VTE savjetuje se postpartalna profilaksa 6 tjedana s profilaktičkim ili intermedijarnim dozama niskomolekularnog heparina ili antagonistima vitamina K s ciljnim INR 2,0-3,0, nego li nikakva profilaksa (stupanj 2B).
  • Kod trudnica s niskim rizikom recidiva VTE (prethodna jedna VTE povezana s prolaznim rizičnim čimbenikom neovisnim o trudnoći ili korištenju estrogena), savjetuje se antepartalno klinički oprez više nego li antepartalna profilaksa (stupanj 2C).
  • Kod trudnica s umjerenim do visokim rizikom recidiva VTE (prethodna jedna neprovocirana VTE, VTE povezana s trudnoćom ili estrogenima, ili multiple prethodne neprovocirane VTE koje ne primaju dugotrajnu antikoagulantnu terapiju), savjetuje se antepartalna profilaksa s profilaktičkim ili intermedijarnim dozama niskomolekularnog heparina više nego li klinički oprez ili rutinska skrb (stupanj 2C).
  • Kod trudnica bez prethodne VTE koje su homozigot za FV Leiden ili FII20210A mutaciju i koje imaju pozitivnu obiteljsku anamnezu za VTE, savjetuje se antepartalna profilaksa s profilaktičkim ili intermedijarnim dozama niskomolekularnog heparina i postpartalna profilaksa 6 tjedana s profilaktičkim ili intermedijarnim dozama niskomolekularnog heparina ili antagonistima vitamina K s ciljnim INR 2,0-3,0, nego li bez profilakse (stupanj 2B).
  • Kod trudnica bez prethodne VTE i s bilo kojom drugom trombofilijom i koje imaju pozitivnu obiteljsku anamnezu za VTE, savjetuje se antepartalno klinički oprez i postpartalna profilaksa s profilaktičkim ili intermedijarnim dozama niskomolekularnog heparina ili, u žena koje nemaju manjak proteina C ili S, s antagonistima vitamina K s ciljnim INR 2,0-3,0, nego li rutinska skrb (stupanj 2C).
  • Kod trudnica bez prethodne VTE koje su homozigot za FV Leiden ili FII20210A i koje nemaju pozitivnu obiteljsku anamnezu za VTE, savjetuje se antepartalno klinički oprez i postpartalna profilaksa 6 tjedana s profilaktičkim ili intermedijarnim dozama niskomolekularnog heparina ili antagonistima vitamina K s ciljnim INR 2,0-3,0, nego li rutinska skrb (stupanj 2B).
  • Kod trudnica bez prethodne VTE i s bilo kojom drugom trombofilijom i koje nemaju pozitivnu obiteljsku anamnezu za VTE, savjetuje se antepartalno i postpartalno klinički oprez nego li farmakološka profilaksa (stupanj 2C).
  • Kod žena s ponavljajućim ranim gubicima trudnoće (3 ili više pobačaja prije 10 tjedana trudnoće) preporuča se probir na antifosfolipidna antitijela (stupanj 1B).
  • Kod žena koje ispunjavaju laboratorijske i kliničke kriterije za antifosfolipidni sindrom (3 ili više gubitaka trudnoće) preporuča se antepartalna primjena profilaktičkih ili intermedijarnih doza nefrakcioniranog heparina ili profilaktičkog niskomolekularnog heparina u kombinaciji s niskom dozom aspirina (75-100 mg/dan), nego li bez terapije (stupanj 1B).
  • Kod žena s anamnezom komplikacija u trudnoći savjetuje se ne raditi probir na nasljednu trombofiliju (stupanj 2C).
  • Kod žena s nasljednom trombofilijom i anamnezom komplikacija u trudnoći savjetuje se ne uzimati antitrombotsku profilaksu (stupanj 2C).
  • Kod žena kod kojih se smatra da imaju rizik za preeklampsiju preporuča se niska doza aspirina kroz trudnoću, počevši od drugog trimestra, nego li bez terapije (stupanj 1B).
  • Kod žena s 2 ili više pobačaja, ali bez antifosfolipidnih antitijela ili trombofilije, preporuka je protiv antitrombotske profilakse (stupanj 1B).

Još jednom valja naglasiti da prevladavaju preporuke antitrombotske terapije i profilakse u trudnoći stupnjevane kao slabe preporuke s umjerenom (stupanj 2B) ili s niskom ili vrlo niskom kvalitetom dokaza (stupanj 2C), s obzirom na ranije navedena ograničenja mnogih objavljenih studija, te se sve one moraju razmotriti u pojedinom kliničkom kontekstu. U slučajevima preporuka stupnja 2B-2C autori koriste izraz savjetuje se (engl. suggest), a kod preporuke stupnja 1 koriste snažniji izraz preporuča se (engl. recommend).

Za kraj ovog dijela treba istaknuti važnu veliku međunarodnu randomiziranu kontroliranu studiju The Thrombophilia in Pregnancy Prophylaxis Study (TIPPS) objavljenu 2014. godine u časopisu Lancet koja je jasno utvrdila da nema koristi od primjene niskomolekularnog heparina (dalteparina u toj studiji) tijekom trudnoće na ishode trudnoće u trudnica s trombofilijom i osobnom anamnezom ranijih komplikacija u trudnoći ili ranijom VTE. Primjena heparina u trudnoći u toj studiji bila je povezana s više blažih krvarenja, abnormalnih jetrenih nalaza te lokalnih kožnih reakcija. Svakako je potrebno praćenje daljnjih istraživanja i preporuka.

Literatura

1. Heit JA. Thrombophilia: Clinical and Laboratory Assessment and Management. U: Kitchens CS, Alving BM, Kessler CM, ur. Consultative Hemostasis and Thrombosis, 2nd edition. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007, str. 213-244.
2. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ III. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolisms: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2000:160:761-768.
3. de Frutos PG. Mechanisms of thrombophilia. Thromb Haemost 2007;98:485-487.
4. Pulanić D, Zupančić Šalek S, Labar B. Trombofilija – nasljedna i stečena sklonost nastanka tromboze. Liječ Vjesn. 2009;131(7-8):236-7.
5. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh 1965;13:516-530.
6. Brenner B, Grabowski EF, Hellgren M, i sur. Thrombophilia and pregnancy complications. Thromb Haemost 2004;92(4):678-681.
7. Lim W, Eikelboom JW, Ginsberg JS. Inherited thrombophilia and pregnancy associated venous thromboembolism. BMJ 2007;334(7607):1318-1321.
8. Martinelli I, Franchini M, Mannucci PM. How I treat rare venous thromboses. Blood 2008;112:4818-4823.
9. Auletta M, Headington J. Purpura fulminans: a cutaneous manifestation of severe protein C deficiency. Arch Dermatol 1988;124:1387-1391.
10. Comp P, Elrod J, Karzenski S. Warfarin-induced skin necrosis. Semin Thromb Haemost 1990;16:293-298.
11. De Stefano V. Inherited thrombophilia and life-time risk of venous thromboembolism: is the burden reducible? J Thromb Haemost 2004;2(9):1522-5.
12. Marik PE, Plante LA. Venous thromboembolic disease and pregnancy. N Engl J Med 2008;359:2025-2033.
13. Heit J, Sobell J, Li H, Sommer S. The incidence of venous thromboembolism among Factor V Leiden carriers: a community-based cohort study. J Thromb Haemost 2005;3:305-311.
14. Pulanić D, Vodanović M, Kos M, Kustura A, Boban A, Belev J, Zupančić Šalek S, Nemet D. Croatian experience of thrombophilia testing – a huge variety of referring primary physicians, different indications, and patients’ characteristics. Haematologica. 2016;101(s1):873. abstract n. PB2208.
15. Kearon C, Julian JA, Kovacs MJ, i sur. Influence of thrombophilia on risk of recurrent venous thromboembolism while on warfarin: results from a randomized trial. Blood 2008;112:4432-4436.
16. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO; American College of Chest Physicians. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e691S-736S.
17. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. Thromb Res. 2004;114(5-6):409-14.
18. Pulanić D. Venske tromboembolije, trombofilija i antitrombotska terapija u trudnoći u svjetlu novih smjernica. Liječ Vjesn. 2012;134(7-8):247-8.
19. Pulanić D. Trombofilija i trudnoća. Medix. 2012;100:242-245.
20. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ 3rd. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med. 2005;143(10):697-706.
21. Martinelli I, Legnani C, Bucciarelli P, Grandone E, De Stefano V, Mannucci PM. Risk of pregnancy-related venous thrombosis in carriers of severe inherited thrombophilia. Thromb Haemost. 2001;86(3):800-3.
22. Guyatt GH, Norris SL, Schulman S, i sur.; American College of Chest Physicians. Methodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of thrombosis guidelines: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):53S-70S.
23. Rodger MA, Hague WM, Kingdom J, et al; TIPPS Investigators. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014;384(9955):1673-1683.

Doc. prim. dr. sc. Dražen Pulanić, dr. med.

specijalist interne medicine, uži specijalist hematologije

Zavod za hematologiju Klinike za unutarnje bolesti Kliničkog bolničkog centra Zagreb i Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Referentni centar Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske za nasljedne i stečene bolesti hemostaze

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
MaxfluBisolexAndol PRO
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Maxflu
VIDEO GALERIJA
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: