Definicija

Astma je heterogena bolest pluća u čijoj osnovi je kronična i složena upala dišnih putova uz učešće brojnih stanica i njihovih medijatora. Simptomi su varijabilni i rekurentni, difuzna opstrukcija u dišnim putovima je različitog intenziteta i prolazi spontano ili uz terapiju. U nekih bolesnika može rezultirati ireverzibilnom bronhoopstrukcijom. Hiperreaktivnost dišnih putova je prisutna u različitom stupnju.  

Kronična opstruktivna bolest pluća (KOBP)je bolest koja se može spriječiti i liječiti. Heterogena je bolest s mnogo fenotipova i kliničkih ekspresija u čijoj osnovi je kronična i kompleksna upala u proksimalnim i distalnim dišnim putovima, plućnom parenhimu i plućnoj cirkulaciji. Karakterizira je ograničen protok zraka kroz dišne putove, pojačana sekrecija sluzi i kašalj. Progredijentnog je tijeka. Opstrukcija u dišnim putovima je uglavnom ireverzibilna.

Epidemiologija

U svijetu od astme boluje oko 300 milijuna ljudi. Svjetski prosjek je oko 4,5 % (2 % - 27 %, više kod djece). Prevalencija je u stalnom porastu. Na petom mjestu je po troškovima koje uzrokuje zdravstvenom sustavu. Veća stopa mortaliteta je kod teške astme. KOBP je u velikom postotku nedijagnosticirana bolest. U porastu je zbog sve većeg broja pušača, posebno u neindustrijskim zemljama. Među pet je vodećih uzroka morbiditeta u svijetu. Četvrti je vodeći uzrok mortaliteta u svijetu s tendencijom rasta. Češće obolijevaju stariji od 65 godina i prevalencija raste sa starošću.

Etiologija i patogeneza

Genetska predispozicija je složen poremećaj uz interakciju više gena i kromosomskih regija u nasljeđivanju predispozicije, ali ne i bolesti. Kronična upala u astmi je kompleksna i promjenjivog intenziteta, posredovana Th2 stanicama, brojnim upalnim stanicama i njihovim medijatorima: mastociti, bazofili, eozinofili, neutrofili; ILC-2 (urođene limfoidne stanice skupine 2; engl. innate lymphoid cells which secrete type 2 cytokines - krucijalne su u održavanjuupale tipa 2  u dišnim putovima, povećanju broja Eo u perifernoj krvi i FeNO).

U etiopatogenezi KOBP-a, lokalni upalni odgovor u dišnim putovima, plućnom parenhimu i plućnom vaskularnom sustavu je složen uz porast stanica upale: monociti, neutrofili, limfociti; marker upale IL-6, IL-8, faktor tumorske nekroze (TNF; engl. tumor necrosis factor), proteini akutne faze upale - CRP C reaktivnog proteina, fibrinogeni, serumski amiloid A, surfaktant protein D).

Rizični faktori

Upalu u astmi pokreću, održavaju i pogoršavaju: alergeni iz unutrašnje sredine, zatvorenog prostora, radnog mjesta, virusi, respiratorne infekcije, plijesni, paraziti, stres, emocije, razne dijete, duhanski dim, fizički napor, lijekovi i klimatske promjene. Teške i česte respiratorne infekcije u djetinjstvu povezane su s redukcijom plućne funkcije i češćim respiratornim tegobama kod odraslih. 

Upalu u KOBP-u uglavnom pokreću razne inhalacijske čestice: pušenje, izlaganje određenim organskim i anorganskim prašinama životnog i radnog okruženja, izlaganje sagorijevanju biomasa u domaćinstvima. Pogoršanja uzrokuju aerozagađenje, respiratorne infekcije, a određeni broj bolesnika s KOBP-om ima pogoršanja po tipu „eozinofilne“ upale. Pogoršanje stabilne bolesti ubrzava propadanje plućne funkcije, povećava multiorganski morbiditet i pogoršava kvalitetu života uopće. Najvažniji pojedinačni rizični faktor za razvoj KOBP-a je pušenje cigareta.

Dijagnoza

Detaljna anamneza astme. Fizikalni pregled. Spirometrija sa krivuljom P/V: FEV1 < 80 %, Tiffeneau index < 70 %. Bronhodilatacijski test: FEV1 > 400 ml ili ≥ 15 %, u odnosu na početnu vrijednost ima dijagnostički značaj, a odsustvo reverzibilnosti ne isključuje astmu.  Kućno mjerenje dnevne varijabilnosti PEF-a (engl. Peak Expiratory Flow Rate, PEFR) vršnog ekspiratornog protoka.  Bronhoprovokacijski test. Specifični alergen bronhoprovokacijski testovi.  Alergološka obrada. Ukupni IgE i specifični IgE za alergijsku astmu IgE - posredovane preosjetljivosti tipa 1.  Mjerenje frakcije izdahnutog NO (FeNO) koja se pokazala prediktivnom za eozinofilnu upalu i kontrolu astme. Niske vrijednosti FeNO ≤ 5 ppb isključuju dijagnozu astme.  Difuzijski kapacitet sa CO/DLCO. Citološka analiza sputuma. Radiogram grudnog koša.

Detaljna anamneza KOBP-a: višemjesečni i višegodišnji kašalj uz produkciju sluzi; nepodnošenje napora, progresivna dispneja, posebno kod pušača preko 40 godina. Fizikalni pregled. Procjena BMI (engl. Body mass index). Radiogram grudnog koša. Spirometrija i krivulja P/V su zlatni standard za potvrdu dijagnoze, procjenu reverzibilnosti opstrukcije i praćenje odgovora na terapiju te predviđanje egzacerbacije. Nivo Alfa-1 antitripsina kod nepušača mlađih od 50 godina, sa simptomima KOBP-a. Niske vrijednosti treba potvrditi fenotipizacijom. Laboratorijske i mikrobiološke analize. ECG. UZ srca za procjenu funkcije desne komore i prisutnost sekundarne plućne hipertenzije. Difuzijski kapacitet za CO/DLCO je pokazatelj stanja alveolokapilarne membrane i obično je snižen u odmaklim stadijima bolesti; kod bolesnika i s emfizemom pluća. CT (kompjuterizirana tomografija) pluća zbog otkrivanja pridruženih bolesti, prvenstveno karcinoma pluća; stanja proširenosti i distribucije emfizema, kao i u pripremama za redukciju plućnog parenhima i ostale kirurške intervencije.

Simptomi i znaci bolesti

Pacijenti s povremenom i blagom trajnom astmom su bez simptoma između epizoda pogoršanja bolesti. Pacijenti s trajnom težom kliničkom slikom imaju gušenje, stezanje u prsima, kašalj koji kod nekih može biti i jedini simptom bolesti. Tegobe se obično pogoršavaju noću i u ranim jutarnjim satima. Produžen i otežan izdisaj, tahipneja, tahikardija, paradoksalni puls, korištenje pomoćne respiratorne muskulature u težih oblika bolesti, kao i nemogućnost govora i „tiha pluća“ mogu uvesti u astmatični status i lošiji prognostički znak. Zbog hiposaturacije mogu se pojaviti i različiti poremećaji stanja svijesti. 

KOBP se razvija godinama. Produktivan kašalj kod strastvenih pušača od 40/50 godina starosti je prvi znak. Progresivna i trajna dispneja pogoršava se pri naporu, aerozagađenju, respiratornim infekcijama. U odmakloj bolesti javljaju se i brojni simptomi i znaci multiorganske disfunkcije. Akutna pogoršanja stabilne bolesti su češće kod fenotipa „česti egzacerbatori“ i mogu se javiti više puta godišnje.

Liječenje

Cilj liječenja astme: minimalnom dozom lijeka postići i održati potpunu kontrolu bolesti: bez dnevnih i noćnih tegoba, bez potrebe za lijekovima za olakšanje tegoba, bez pogoršanja bolesti i bez potrebe za intervencijom HMS-a (hitne medicinske službe), bez ograničenja svakodnevnih radnih i sportskih aktivnosti uz očuvanu plućnu funkciju. Postoje lijekovi za kontrolu bolesti i lijekovi za brzo povlačenje tegoba. Inhalacijska terapija je najefikasnija i bez nuspojava, ili su svedene na minimum. Najefikasniji lijekovi za kontrolu bolesti su ICS (inhalacijski kortikosteroidi), sami, ili u kombinaciji s dugodjelujućim β2 agonistima (LABA; engl. long-acting β2 agonist) ukoliko je bolest nekontrolirana samim ICS-om. Slaba kontrola s fiksnom kombinacijom ICS/LABA zahtijeva terapijski „step up“ antagonistima leukotrijenskih receptora, LTRA (engl. leukotriene receptor antagonist), teofilinske preparate, antikolinergike, LAMA (engl. long-acting muscarinic antagonist), sustavne kortikosteroide. Biološka terapija monoklonskim antitijelima je indicirana za pacijente s poviješću teških egzacerbacija bolesti koji imaju visok nivo serumskih IgE za anti-IgE monoklonska protutijela, ili povišene Eo u krvi i sputumu za anti-IL-5 monoklonska protutijela, koji su već bili tretirani s visokim dozama oralnih i inhalacijski KS, plus trojnom inhalacijskom terapijom ICS/LABA/LAMA i teofilinskim preparatima. Terapija za povlačenje simptoma bolesti ranije se bazirala na upotrebi kratkodjelujućih agonista β2 receptora SABA (engl. short-acting β2 agonist), ali su se pokazale superiornije brzodjelujuće kombinacije  LABA - formoterol i ICS-budezonid korišteni istovremeno u istom inhaleru, ili kombinacija SABA/ICS, također u istom inhaleru. SMART koncept (engl. single maintenance and reliever therapy) ili MART koncept se koristi kao terapija za kontrolu bolesti i dodatno kao terapija za smanjenje simptoma i učinkovitija je od standardne kombinacije LABA/ICS plus SABA, što je prepoznala i preporučila GINA u izvještaju za 2019., kao preferirani olakšivač u svim koracima astme. Tretman egzacerbacija je zahtijevan.

Tretman astme u trudnoći je obavezan. Svakodnevna primjena ICS-budezonid je prvi izbor. Ne treba mijenjati terapiju ako je i prije trudnoće bolesnica imala kontroliranu bolest.

Cilj liječenja KOBP-a je redukcija simptoma bolesti, ali i prevencija budućih rizika od egzacerbacija, poboljšanje kvalitete života i prevencija i smanjenje mortaliteta. GOLD smjernice su imale više revizija do 2019. godine. Posljednje revizije naglasak stavljaju na subjektivnu procjenu bolesti i odgovora na terapiju. GOLD smjernice olakšavaju terapijski algoritam, ali ne isključuju personalizirani pristup svakom bolesniku, imajući u vidu značajnu heterogenost fenotipa u stabilnoj fazi bolesti, a posebno u akutnim pogoršanjima. Farmakološka terapija za KOBP je individualizirana, a bronhodilatatori su osnova terapije. Kod bolesnika s trajnim tegobama primjenjuju se bronhodilatatori dugog djelovanja: beta 2 agonisti (LABA) i/ili antagonisti muskarinskih receptora (LAMA). Fiksne kombinacije ICS/LABA ili trojne terapije ICS/LABA + LAMA, uglavnom za liječenje teških bolesnika, grupa C i D – GOLD klasifikacije. Fiksna kombinacija ICS/LABA se preferira kod bolesnika sa KOBP-om koji imaju i anamnezu astme, a pokazala se superiornom u odnosu na dualnu bronhodilataciju LABA/LAMA kod bolesnika koji su po definiciji česti egzacerbatori, posebno bolesnici sa povišenim eozinofilima u perifernoj krvi i/ili sputumu. Revizija terapije - eskalacija i deeskalacija liječenja kod bolesnika sa KOBP-om se rade ovisno o odgovoru na prethodnu terapiju i prema parametrima plućne funkcije, ali se značajno uvažava i subjektivni osjećaj bolesnika, prateći skalu dispneje mMRC (engl. Medical Research Council, MRC) i/ili CAT (COPD Assessment Test, 2009.) upitnik. Kod određene grupe bolesnika treba razmotriti i upotrebu roflumilasta ili azitromicina, posebno kod bivših pušača. 

Nefarmakološke mjere liječenja bolesnika s KOBP-om su vrlo bitne: prestanak pušenja, vježbe disanja, prilagođena fizička aktivnost, plućna rehabilitacija, sezonsko cijepljenje protiv gripa, hemofilusa, kao i petogodišnje pneumokokno cijepljenje , prehrana po režimu za individualni nutritivni poremećaj.

Praćenje bolesnika s astmom i KOPB-om

Astma je kronična bolest s kojom se može kvalitetno živjeti, ako se pravilno liječi.

Redovite posjete liječniku i partnerski odnos rezultiraju najboljom mogućom kontrolom bolesti. Redovite kontrole u početku su češće, a potom se mogu obavljati svaka 3 do 6 mjeseci uz kontrolu spirometrijskih parametara 1 do 2 puta godišnje. Edukacija pacijenta je individualna uz direktni kontakt pacijenta i liječnika, i grupna. Pacijenta treba upoznati s težinom i fenotipovima bolesti. Treba precizno identificirati faktore rizika – okidače pogoršanja; provoditi kontrolu radne i životne sredine; pratiti nivo kontrole bolesti upotrebom PEF-a (engl. Peak Expiratory Flow Rate, PEFR) i ACT-a. Redovna upotreba individualno prilagođene inhalacijske terapije je ključna u uspješnosti liječenja akutnih napada, postizanju i održavanju kontrole bolesti. Usavršavanje inhalacijske tehnika, adherencije i zadovoljstva pacijenta propisanim lijekom je krucijalni zadatak. Zbog toga je potrebno da se sustavnom edukacijom na više nivoa podiže svijest o mogućnostima dobre kontrole astme, da se pacijentima pomogne da promijene percepciju koju imaju o svojoj bolesti i da ostvare bolje terapijske ishode. Samo adekvatno educiran pacijent može ozbiljno prihvatiti svoju bolest i živjeti s njom. Izbjegavanje budućih rizika egzacerbacije i nuspojava terapije sa svim navedenim je u konačnici najbolji cost benefit za sve.

KOBP je bolest koja se može prevenirati i liječiti, biti u dobroj kontroli, tj. stabilnom stanju.

Pri svakom kontrolnom pregledu bolesnika s KOBP-om treba reevaluirati: simptome, rizik od egzacerbacije, plućnu funkciju, iznova provjeriti tehniku inhalacije lijekova i adherenciju s terapijom i procijeniti mMRC skalu i CAT upitnik kao subjektivni osjećaj pacijenta o stanju kontrole svoje bolesti te prema procjeni, raditi eskalaciju ili deeskalaciju liječenja.

Mnogi bolesnici s astmom i KOPB-om nisu odgovarajuće liječeni zbog loše tehnike korištenja inhalera - procjenjuje se da se 30 do 50 % propisanih lijekova ne uzme na preporučeni način. Loša tehnika korištenja inhalera uzrokuje pogoršanje bolesti, te povećava trošenje zdravstvenih resursa. Propisivanje inhalatora, koji je jednostavniji za primjenu, može pomoći u boljoj kontroli bolesti. Pravilna upotreba inhalera omogućuje: dopremu lijeka u pluća uz maksimalnu kliničku učinkovitost i minimalne lokalne i sustavne nuspojave. Jednostavnijim postupkom uzimanja lijeka smanjuje se mogućnost pogrešnog uzimanja, povećava suradljivost pacijenata, efikasnost terapije i posljedično smanjuju dodatni troškovi vezani uz pogoršanja bolesti, uvođenje dodatnih lijekova, kao i eventualnih hospitalizacija.

Zaključak

Izuzetno je važno da svi zdravstveni profesionalci ulože dodatni napor kako bi što ranije postavili dijagnozu bolesti, a potom i što jasnije definirali fenotip-endotip bolesnika s astmom i fenotip bolesnika s KOBP-om te definirali subpopulacije bolesnika koje bi u okviru smjernica imale individualiziranu terapiju. Cilj je usavršiti partnerski odnos liječnik-pacijent, te pri svakoj kontroli provjeriti tehniku inhaliranja s ciljem unaprjeđenja liječenja, minimiziranja nuspojava, smanjenja broja posjeta liječniku, smanjenja zdravstvenih troškova, povećanja radne sposobnosti, bolja kvaliteta života te smanjenje morbiditeta i mortaliteta.

Literatura

1. Palange P,Rohde G. ERS/handbook Respiratory Medicine 3rd Edition 2019; 304;352
2. Krstić-Burić M. Pavičić F, Rožman A, Bogić B,Crc M,Pleško N,Sarajlić N poduka oboljelih od astme,hroničnog bronhitisa i emfizema pluća Liječ.vjesn. 1997 119:60-63
3. Popović-Grle S, Vrbica Z, Janković M, Klarić I. Different phenotypes of intermittent and persistent respiratory allergy in Zagreb,Croatia Ann Agric Environ 2009;16(1):137-42 
4. The global burden of asthma report. Global initiative for asthma (GINA). Dostupno na www.ginaasthma.org. 
5. Global Initiative for Asthma (GINA) updated 2019. Available from: http://goldcopd.org/   
6. Tudorić N, Vrbica Ž, Pavičić F. I sur. Smjmernice Hrvatskog pulmološkog društva za dijagnostiku i liječenje asthme u odraslih Liječn.vjesn. 2007;129(10-11);315-21 7. To T. Stanojevic S,Moores G i sur  Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world healt survey. BMC Public Health 2012;12:204, doi:10.1186/1471-2458-12-204.  
8. Pavord ID et al. (2016) Blood eosinophils and inhaled corticosteroid/Long-acting B2 agonist efficasy in COPD Thorax; 71: 11-125
9. Ivković-Jureković I,  Astma-epidemiologija, čimbenici rizika i patofiziologija Paediatr Croat 2006;50: UDK 616-056.3;616.248
10. Masseli DJ, Hardin M, Christenson SA i sur. Clinical approach to the therapy of asthma-COPD overlap Chest 2019; 155(1): 168-177.
11. Anzueto A, Miravitles M. Considerations for the  Corect Diagnosis of COPD and its management with bronchodilatators. Chest 2018; 154(2): 241-248