x
x

Bubrezi i renin-angiotenzinski sustav u COVID-19 - 2. dio

  dr. sc. Miroslav Tišljar, dr. med., specijalist internist, nefrolog

  10.07.2020.

U stabilnih bolesnika, s postojećom ili novonastalom srčanom bolesti i hipertenzijom, te uz stabilnu bubrežnu funkciju, svakako se za sada, preporuča nastaviti terapija RAS blokatorima. U literaturi pratimo rastući broj radova koji su u pacijenata s RAS blokatorima pokazali povoljniji klinički tijek COVID-19 u odnosu na pacijente koji su uzimali druge antihipertenzive ili one koji nisu uzimali antihipertenzive.

Bubrezi i renin-angiotenzinski sustav u COVID-19 - 2. dio

Bubrezi i COVID-19

U epidemiji COVID-19, bubrežne bolesti mogu se javljati kao komorbiditet, predstavljati komplikaciju, te u slučaju bubrežne insuficijencije utjecati na izbor i dozu lijekova, odnosno uzrokovati organizacijske probleme u slučaju potrebe liječenja velikog broja inficiranih bolesnika jednim od oblika dijalize (bilo na akutnom ili kroničnom programu).

Predloženi mehanizmi bubrežne ozljede u COVID-19 jesu sljedeći: izravno oštećenje bubrežnih intrinzičnih stanica (endotel, podociti, tubulociti) invazijom virusa, hipoksemija, hipovolemija, citokinska oluja, radbdomioliza, poremećaj koagulacije, nefrotoksičnost lijekova.

U radu Lin i suradnici prikazana je prisutnost ACE2 u tkivu bubrega i to najviše u proksimalnim tubulima, manje u distalnim i sabirnim tubulima (87). Bubrežna ekspresija ACE2 je značajna, omjer ACE:ACE2 u plućima je 20:1, a u bubrezima 1:1 (Slika 4). Snažna ekspresija ACE2 dokazana je i u mokraćnom mjehuru i testisima (86,88). Xu i suradnici opisuju intenzivnu ekspresiju ACE2  u epitelu zavijenih sjemenih kanalića i u Leydigovim stanicama testisa, te su izolirali SARS-CoV virus u mokraći i spermi (86). Visoka tkivna ekspresija ACE2 u sjemenim kanalićima upućuje na moguću ulogu ACE2 u fertilitetu. Ling i suradnici uspjeli su izolirati SARS-CoV-2 iz urina COVID-19 pacijenata čak i nakon negativnog brisa ždrijela (59). Ovim nalazima otvara se pitanje prijenosa virusa mokraćom odnosno spolnim putem.

Radovi, koji su u epidemiji SARS-a proučavali utjecaj koronavirusa na bubrežnu funkciju, pokazali su da je akutno bubrežno oštećenje (ABO) bilo rijetko (6,3%), ali je predstavljalo najveći pojedinačni nezavisni rizični čimbenik mortaliteta (89).

Prema analizama Zhou i Wanga, kronična bubrežna bolest (KBB) bila je nisko prevalentna u hospitaliziranih COVID-19 bolesnika i iznosila 1 − 2,9% (65, 90). S druge strane, incidencija ABO-a iznosila je od 3% do 15%, a udio dijaliziranih pacijenata s ABO-om 1,4− 9% (65, 90 − 92). Za razliku od navedenih radova, Diabo sa suradnicima nalazi značajno višu stopu ABO-a od 27% (93). Nekoliko studija, iz Kine, Italije i SAD-a, pokazalo je ABO u više od 20% COVID-19 pacijenata koji su liječeni u jedinicama intenzivnog liječenja ili koji su preminuli (94 − 96). Od početka simptoma do razvoja ABO-a prosječno je trebalo 7 dana, koliko treba i za dokaz virusne RNA u krvi (91). Jedna retrospektivna studija provedena na 193 SARS-CoV-2 pozitivnih pacijenata s pneumonijom (prosječne dobi 57 godina) iz 4 bolnice u Kini, našla je u 22% pacijenata povišen kreatinin, a u njih 31% ureu (88). U istoj je studiji, ukupno 60% bolesnika (njih polovica već pri hospitalizaciji) imalo patološke vrijednosti proteinurije, određeno semikvantitativno, njih 27% +, 10% + + i u 2% +++. Hematurija je bila prisutna u 48% pacijenata, semikvantitativno određeno, u 29% pacijenata +, u 16% ++ i u 13% +++. Tijekom praćenja, svi parametri bubrežne funkcije, osim proteinurije, bili su značajno lošiji u pacijenata s teškom kliničkom slikom u odnosu na one s blagom kliničkom slikom (hematurija p< 0,05, urea i kreatinin p< 0,001). U dodatnoj analizi, nađena je pozitivna značajna korelacija svih ispitivanih bubrežnih parametara sa smrtnim ishodom (proteinurija p< 0,05, hematurija p< 0,01, urea i kreatinin p <0,001). Studija je dodatno u 110 bolesnika imala dostupan CT bubrega, koji je pokazivao promjene u 106 slučajeva. Promjene su opisane kao edem i upala parenhima bubrega na temelju određivanja Houndsfildovih jedinica (HU), koje su prosječno iznosile 27,3, dok se urednim smatra 38 HU (97). Cheng i suradnici proveli su prospektivnu analizu 710 hospitaliziranih COVID-19 pacijenata s naglaskom na utjecaj ulaznih parametara bubrežne funkcije na mortalitet. U 44% pacijenata našli su proteinuriju, u 27% hematuriju, dok je u 13% pacijenata zabilježena povišena urea i u istom postotku procijenjena glomerularna filtracija (eGFR) < 60 ml/min/1,73m2. Cox regresijskom analizom, nakon prilagodbe za dob, spol, komorbiditete i broj leukocita u krvi, za sve prikazane parametre bubrežne funkcije, dokazana je statistički značajna povezanost sa smrtnim ishodom (98). Metaanaliza gotovo 1400 COVID-19 pacijenata, pokazala je statistički značajno češću tešku kliničku sliku među subpopulacijom pacijenata s kroničnom bubrežnom bolesti (bilo koje etiologije) u usporedbi s pacijentima s urednom bubrežnom funkcijom (3,3% naprema 0,4%; OR 3.03, 95% CI:1,09–8,47) (99).

Guanchang u retrospektivnoj analizi 330 hospitaliziranih COVID-19 pacijenata, našao je ABO u njih 10%, proteinuriju u 65% i hematuriju u 42%, odnosno pozitivan sediment urina i/ili ABO u 75% svih bolesnika (100). Tijekom praćenja od 12 dana, 65% pacijenata je imalo remisiju proteinurije, a 45% normalizaciju ekskrecijske bubrežne funkcije. Smrtnost među bolesnicima s ABO-om iznosila je 11,2%, a u onih bez ABO-a 1,2%.

Patohistološka prezentacija

Pretpostavljeni put širenja virusa u bubrege je cirkulacijom iz primarnog sjela u plućima, viremija SARS-CoV-2 dokazana je u otprilike 15% bolesnika (91). Promjer SARS-CoV-2 iznosi otprilike oko 80- 120 nm (S protein 20- 30 nm) što je jednako ili veće od promjera fenestri endotela glomerularnih kapilara, koje virusne čestice prolaze, te se vežu na svoje receptore u epitelnim bubrežnim stanicama (Slika 8) (101, 102). 

Nije jasno može li SARS-CoV-2 ući u tubulocite iz endotela peritubularnih kapilara. U svakom slučaju, SARS-CoV-2 pokazuje značajnu organotropnost za bubrege. U prilog  tome govori imunohistokemijski dokazana prisutnost nukleokapsidnog antigena SARS-CoV-2 u epitelnim bubrežnim stanicama (Slika 9) (93), te serije radova s detaljnim elektronsko-mikroskopskim (EM) prikazom virusnih čestica u epitelu bubrega (93,104,108,112). 

In situ hibridizacijskim tehnikama, njemački autori izolirali su SARS-CoV-2 RNA u bubrežnim stanicama i usporedili broj kopija virusa po stanici u različitim inficiranim tkivima (Slika 10) (103).

Su i suradnici detaljno su opisali morofološke karakterisitke bubrežnih promjena u obdukcijskom nalazu 26 preminulih COVID-19 pacijenata (104).  Prosječna dob pacijenata iznosila je 69 godina, prevladavali su muški pacijenti (19 od 26), a 11 ih je imalo poznatu hipertenziju i/ili šećernu bolest. Jedna trećina pacijenata u laboratorijskim nalazima imala je povišen kreatinin ili proteinuriju. Svjetlosno-mikroskopski prikazano je akutno tubularno oštećenje (ATO), gubitak četkaste prevlake proksimalnih tubulocita i njihova izometrična vakuolizacija, a mjestimično i nekroza (ATN) (Slika 11). 

U nekim tubulima opisan je stanični debris i u rjeđim slučajevima pigmentirani cilindri. Nije nađeno intersticijskih upalnih infiltrata niti intersticijskog krvarenja. U glomerularnim i peritubularnim kapilarama opisana je agregacija eritrocita bez fragmentacije, nije bilo nađeno trombocitnih i fibrinskih tromba. Mjestimično u otvorenim glomerularnim kapilarama nađen je edem endotelnih stanica, vaskulitičnih promjena i polumjeseca nije bilo. Imunofluorscentnom mikroskopijom u 6 nalaza nađeno je nespecifično bojenje za IgG i C3. EM-om nađena je vakuolizacija i žarišni gubitak nožica podocita te na nekim mjestima odvajanje podocita od glomerularne bazalne membrane (GBM). Virusna inkluzijska tjelešca prikazana su u obliku sferičnih čestica u citoplazmi proksimalnih tubulocita i u podocitima (Slika 12). 

U citiranom radu, dodatno se naglašava mogućnost vezanja SARS-CoV-2 za proksimalne tubulocite putem CD147 receptora, koji je vezan za obitelj ciklofilinskih proteina, na koje inhibirajuće djeluje ciklosporin (105, 106). Kao karakterističnu morfološku promjenu u bubrezima COVID-19 bolesnika, Farkash na razini svjetlosne i EM ističe upravo izometričku vakuolizaciju proksimalnih tubulocita u kojima se vidi replikacija virusa (107). Takva lezija tubulocita tipična je i u kalcineurinskoj nefropatiji. Djelovanje ciklosporina vjerojatno nije dovoljno da zaustavi ulazak i replikaciju virusa u stanicama jer su glavne receptorske molekule ACE2 i TMPRSS2.

U jednom radu u pacijenta (crnac s APOL1 genom) s COVID-19 zbog razvoja ABO-a (serumski kreatinin 500 µmol/L) uz nefrotski sindrom (24-satna proteinurija iznosila je 5 grama) učinjena je biopsija bubrega, kojom je potvrđen  kolapsni oblik fokalne segmentalne glomeruloskleroze uz EM prikaz virusa u podocitima (108). Suprotno očekivanom, nije nađena upalna infiltracija intersticija, što sugerira izravni virusni citotoksični mehanizam oštećenja bubrega bez upalne komponente, koja je bila dominantna u patohistološkim uzorcima pluća. Pacijent je liječen samo simptomatski, pri otpustu iz bolnice, kontrolni kreatinin iznosio je 360 µmol/L, a proteinurija 1,8 grama. Ista histološka dijagnoza utvrđena je u još dva COVID-19 bolesnika (oboje također APOL1 crnci), no u njih EM-om, niti drugim tehnikama, nije prikazan SARS-CoV-2 u podocitima (109,110).

Xu i suradnici su, proučavajući transkriptom bubrežnih stanica u ljudi, pokazali koekspresiju ACE2 i TMPRSS-2  u proksimalnim tubulocitima i podocitima (i to više u bjelačke u odnosu na azijatsku populaciju), što sugerira da bjelačka populacija može biti sklonija češćem i/ili jačem bubrežnom oštećenju, te da podociti mogu biti mjesto replikacije virusa u bubrezima, što se može povezati s fokalnom segmentalnom glomerulosklerozom i općenito proteinurijom (111).

Varga i suradnici objavili su rad u kojem su u 71-godišnjeg bolesnika s transplantiranim bubregom, koji je razvio ABO i na kraju preminuo u kliničkoj slici MOF-a, post mortemopisali SARS-CoV-2 u citoplazmi endotela glomerularnih kapilara (112). To je prvi rad u kojem je virus izravno dokazan u endotelu glomerularnih kapilara. U istom radu, virusne čestice pokazane su EM-om u endotelu još nekoliko organa (npr. crijeva, srce), te su autori postavili teoriju prema kojoj SARS-CoV-2 sistemski inficira endotel, uz izazivanje endotelitisa kao glavnog supstrata u sustavnom upalnom odgovoru u COVID-19.

Dijalizirani i transplantirani pacijenti

Populacija pacijenata na hemodijalizi osobito je ugrožena prvo zbog kroničnog stanja upale i imunosuprimiranosti, a drugo, barem za pacijente koji se dijaliziraju u centrima za dijalizu, permanentne izloženosti mogućim COVID-19 kontaktima. Ipak, jedna kineska studija pokazala je da je u kohorti 37 COVID-19 pozitivnih pacijenata na hemodijalizi (od ukupno 230 u dijaliznom centru), klinička slika uglavnom bila blaga, a smrtnost niska (113). U navedenoj grupi pacijenata, izmjerene vrijednosti upalnih markera i subpopulacije limfocita (pomočnićki limfociti, NK limfociti) bile su značajno niže u odnosu na dijalizne COVID-19 negativne pacijente. U stručnoj literaturi zagovaraju se kontinuirane metode liječenja u bolesnika s ABO-om, a kao rezervna mogućnost, u slučaju zauzetosti intenzivnih jedinica, peritonejska dijaliza.

Iako je obustavljen transplantacijski program, posebna pažnja usmjerena je transplantiranim bolesnicima koji imaju simptome bolesti. U jednom izvještaju iz New Yorka, prikazana je kohorta 37 COVID-19 transplantiranih bolesnika prosječne dobi 60 godina (114). Njih 80% je hospitalizirano, 39% hospitaliziranih je mehanički ventilirano, 21% je liječeno jednim od oblika dijalize, dok je mortalitet iznosio 28%. U 86% pacijenata ukinuti su antimetaboliti, a u 21% reducirana je doza takrolimusa. Autori su zaključili da je mortalitet uslijed COVID-19 u transplantiranih pacijenata višestruko iznad onoga u općoj populaciji (1-5%).

Blokatori renin-angiotenzinskog sustava i COVID-19

Od početka 2020. godine u društvenim medijima, blogovima i raznim tražilicima, došlo je do eksponencijalnog porasta medicinske stručne i druge literature na temu SARS-CoV-2 pandemije. Samo na PubMedu, se do danas, nakon unašanja pojma COVID-19, pojavi preko 9000 radova. U tolikom mnoštvu podataka zapažamo nedostatak stručne literature s najvećom razinom dokaza, randomiziranih kliničkih istraživanja, što je logično s obzirom na brzinu širenja pandemije, koja zahtijeva brzo djelovanje uz cirkulaciju svježih, provjerenih i korisnih podataka prevencije i liječenja COVID-19. U stručnoj javnosti otvorena su mnoga pitanja, dileme, pa čak i kontradikcije oko optimizacije dijagnostičkih i terapijskih protokola u COVID-19. Aktualne rasprave uključuju primjerice oblike širenja virusa, zaštitnu ulogu nošenja maski, preciznost različitih testova detekcije, prognoziranja drugoga vala epidemije i slično. U terapijskom smislu, osim diskusije o primjeni različitih imunosupresiva nejasne učinkovitosti, te globalnog natjecanja u proizvodnji cjepiva, jedno od središnjih mjesta zauzima sigurnost primjene blokatora renin-angiotenzinskog sustava, ACEB i ARB. Lijekovi koji također utječu na renin-angiotenzinski sustav poput beta blokatora, inhibitora renina, blokatora aldosteronskih receptora, sakubutrila, za sada nisu u prvom planu ovakvih rasprava.  

 Zabrinutost oko mogućeg štetnog utjecaja RAS blokatora na tijek COVID-19 proizlazi iz dva glavna izvora. Prvi uključuje većinom animalne studije među kojima se spominje porast ekspresije receptora SARS-CoV-2, molekule ACE2,  primjenom RAS blokatora (115- 118). Drugi izvor podataka odnosi se na početne epidemiološke izvještaje iz Kine, koji su privukli pažnju prikazavši da arterijska hipertenzija i šećerna bolest predstavljaju najčešće komorbiditete hospitaliziranih i preminulih COVID-19 pacijenata (42, 90, 91). Sukladno navedenim razlozima, od strane nekoliko grupa autora, postavljena je hipoteza prema kojoj je učinak RAS blokatora potencijalno štetan, te ih je preporučljivo, makar privremeno, izbjegavati u COVID-19 (119- 123). S druge strane, treba uzeti u obzir da su upravo RAS blokatori etablirani, učinkoviti i sigurni lijekovi u pacijenata s arterijskom hipertenzijom, srčanim popuštanjem i komplikacijama šećerne bolesti. Čak i privremeno smanjenje doze ili ukidanje, moglo bi dovesti do ozbiljnih komplikacija u kardiovaskularnih bolesnika (124). Jednako tako, uzevši u obzir činjenice o zaštitnom protuupalnom učinku ACE2 unutar RAS-a (dokazane u brojnim animalnim modelima i rjeđe studijama s ljudima, vidi Poglavlje 2), potencijalno povišenje ekspresije ACE2 djelovanjem RAS blokatora, moglo bi djelovati čak i protektivno (125-128). Time dolazimo do kontradikcije zaključaka, prema kojima povišenje ekspresije ACE2 potiče replikaciju virusa u stanicama, a istovremeno štiti organizam od pretjeranog imunološkog odgovora (stišava upalu). Rješavanje navedene kontradikcije nalazimo u dva izvora: prvi je pregled znanstvenih dokaza iz postojeće literature, a drugi su randomizirana klinička istraživanja koja su u planu ili provedbi.

RAS blokatori i tijek COVID-19- pregled literature

Pregledom literature prikazat ćemo, odgovarajući na 2 pitanja, znanstvene dokaze o utjecaju RAS blokatora na ekspresiju ACE2, odnosno na tijek COVID-19.

Podižu li RAS blokatori uopće razinu ACE2?

U tom smislu, postavlja se prvo pitanje, podižu li RAS blokatori uopće razinu ACE2?

U interpretaciji eksperimentalnih i kliničkih radova koji ispituju povezanost RAS blokatora s ekspresijom ACE2,  postoji nekoliko bitnih ograničenja (129). Tako na primjer, u brojnim radovima utvrđivana je ekspresija mRNA ACE2, koja prema genetskoj mapi humanog proteoma, ne korelira dobro s ekspresijom proteina ACE2 (130).  Većina radova prikazuje koncentraciju ACE2 u krvi i urinu koja ne odgovara onoj u tkivima. U pokusima, varijabilnost rezultata uvelike je ovisila o soju laboratorijske životinje, vrsti izazvanog oštećenja, vrsti istraživanog organa, in vitro kulturi ili liniji stanica, te dozi ACEB i ARB (često višestruko veća od ekvivalentne doze u ljudi). 

Prilagodivši pregled literature navedenim podatcima, Sriram je iz svog preglednog rada izostavio radove koji su se bazirali isključivo na određivanju mRNA ACE2 (129). Od ukupno 12 animalnih studija, u svega tri studije, primjena RAS blokatora je dovela do povišenja ACE2 (116, 132, 139), u 6 radova nije bilo nikakvog utjecaja (131, 133, 135, 137, 138, 141), a rezultati tri rada pokazali su sniženje ekspresije ACE2 (134, 136, 140).  Od 12 kliničkih ispitivanja, u njih 7 (mjerena ekspresija ACE2 ili enzimatska aktivnost ACE2 u krvi i urinu bolesnika s kardiovaskularnim bolestima: fibrilacijom atrija, stenozom aortne valvule, srčanom dekompenzacijom) primjena RAS blokatora nije pokazivala nikakav učinak na ekspresiju ACE2 (142, 145, 146, 148, 150- 153). Među navedenim kliničkim studijama za istaknuti je studija Lelya, u kojoj imunohistokemijskom analizom bubrežnog tkiva nije nađena povišena ekspresija ACE2 u pacijenata na ACEB (153).  Jedna studija našla je sniženje ACE2 u mokraći pacijenata (144). U tri studije opisano je povišenje ACE2 nakon primjene RAS blokatora (143,147,149). U jednoj od tih studija pozitivan učinak potvrđen je samo za ACEB, ali ne i za ARB (147), a u drugoj je, navedeni učinak postignut samo uz olmesartan, dok nije nađen za druge ARB-ove (losartan, kandesartan, valsartan i telmisartan) niti za ACEB (143). U trećoj studiji uz ARB je postignuto povišenje ACE2, ali samo u dijaliznih pacijenata (149).

Osim prikazanih radova iz navedenog preglednog rada, još tri autora našli su povišenje proteina ACE2 u animalnim modelima s primjenom ARB (154 − 156). U jednoj zanimljivoj kliničkoj studiji, endoskopskim pregledom crijeva zbog gastroenteroloških indikacija, uzeti histološki materijali, dodatno su pregledani na tkivnu ekspresiju mRNA ACE2 (157). Nađeno je da je ta ekspresija bila povišena u duodenumu pacijenata s ACEB, ali ne i u onih s ARB ili bez ACEB/ARB. 

U literaturi nalazimo dva rada (in vitro studije) koja su ispitala utjecaj blokatora mineralokortikoidnih receptora (spironolaktona) na ekspresiju proteina ACE2 (158,159). U prvom radu nađena je povišena ekspresija ACE2 u kulturi izoliarnih makrofaga, dok druga studija, u izoliranim mezangijskim stanicama nije pokazala povišenje ekspresije.

Iz navedenog pregleda radova, očito je da su rezulati prethodnih studija varijabilni i nekonzistentni. Gledajući u cjelini, RAS blokatori pokazuju slabi učinak (ARB nešto više nego ACE) na ekspresiju ACE2 u cirkulaciji i mokraći, a još manji učinak, na tkivnu ekspresiju ACE2 (učinak na ekspresiju u plućima za sada još nije pokazan). Uzevši u obzir visoki afinitet SARS-CoV-2 za ACE2, moguće malo povećanje ekspresije vjerojatno ne može bitnije pojačati ulazak virusa u stanice. Teoretski, kada bi ACEB i ARB doveli do veće ekspresije ACE2, to još uvijek nije garancija većeg ulaza virusa u stanice (160). Naime, za ulazak virusa u stanice uz ACE2 potrebna je i koekspresija TMPRSS2, za koju nije dokazan porast uz RAS blokatore. Unatoč tome što su intestinalna i bubrežna ekspresija ACE2 višestruko veće nego u plućima, broj kopija virusa po zaraženoj stanici, zamjetno je viši u plućima (Slika 10), a respiratorne tegobe učestalije od dijareje i ABO-a. Do sada, niti jedan eksperimentalni ili klinički rad nije dokazao pad ekspresije ACE2 u plućima ljudi nakon sraza s SARS-CoV-2, niti je provjeren utjecaj RAS blokatora na ekspresiju ACE2 u plućima.

Utjecaj arterijske hipertenzije i RAS blokatora na tijek COVID-19

Drugo pitanje odnosi se na utjecaj arterijske hipertenzije i RAS blokatora na tijek COVID-19.

Od ranije je poznato, da su osobe starije od 65 godina sklonije razvoju upale pluća, te njezinih kardiovaskularnih, septičkih i drugih komplikacija (161).  Također, s obzirom na visoki udio arterijske hipertenzije u navedenoj dobi, hospitalizirani pacijenti zbog upale pluća često od komorbiditeta imaju arterijsku hipertenziju, dapače, prema jednom finskom radu, hipertenzija predstavlja najčešći komorbiditet u bolesnika s pneumonijom starijih od 60 godina (161, 162). Autori nisu našli da hipertenzija utječe na incidenciju pneumonije.

U prethodnim epidemijama SARS-CoV i MERS, u hospitaliziranih pacijenata nađena je veća prevalencija arterijske hipertenzije prema općoj populaciji, ali bez povećanja mortaliteta u hipertenzivnih bolesnika (160).

Prema prvim kineskim izvještajima za COVID-19 pacijente, prevalencija arterijske hipertenzije iznosila je 12,6%, u odnosu na 23,9%, koliko iznosi u kineskoj općoj populaciji (163, 164). U preminulih COVID-19 pacijenata smrtnost je iznosila gotovo 40%, no više od 80% preminulih bilo je starije od 60 godina (164). Uzevši u obzir da je dob bila najznačajniji nezavisni prediktor smrtnosti (65), nameće se zaključak, da u kineskim izvještajima koji povezuju hipertenziju s povećanom smrtnosti, ishodi nisu bili statistički prilagođeni dobi i komorbiditetima vezanim za dob (160). Postoje eksperimentalni radovi koji ukazuju na moguću vezu hipertenzije i tijeka upale pluća. U njima se opisuju disregulacija CD4+ i CD8+ limfocita s otpuštanjem velike količine upalnih citokina, koji su građom i funkcijom zajednički citokinima dokazanim u citokinskoj oluji u COVID-19 (165). Ipak, ovakve teorije iz eksperimentalnih radova treba još potvrditi u podrobnim kliničkim istraživanjima s rezultatima prilagođenima dobi i drugim obilježjima ispitanika.

U literaturi nalazimo veliki broj radova koji su proučavali odnos RAS blokatora na tijek pneumonije u općoj populaciji. Caldeira i suradnici su, napravili metaanalizu 37 studija koje su proučavale povezanost ACEB na incidenciju vanbolnički stečene pneumonije (eng. community acquired pneumonia- CAP) i pokazali da je primjena ACEB bila povoljan prognostički čimbenik i to osobito u azijatske populacije (166). Jedna kanadska studija, pokazala je smanjenu incidenciju CAP-a u pacijenata koji su počeli liječiti novootkrivenu arterijsku hipertenziju ACEB-ovima i ARB-ovima prema onima koji su u istu svrhu uzimali blokatore kalcijevih kanala (167). Dvije studije pokazale su smanjenu smrtnost i broj hospitalizacija zbog CAP-a u bolesnika koji su uzimali ACEB i ARB (168,169). Retrospektivna studija američkih autora proučavala je utjecaj ACEB-ova i ARB-ova na preko 11000 bolesnika s pneumonijom starijih od 65 godina i našla smanjen rizik smrtnosti uz kraće trajanje hospitalizacije (170). Povoljan učinak RAS blokatora na tijek virusne pneumonije predočen je u četiri studije (171- 174). Među njima, za izdvojiti je studiju u kojoj je pokazan povoljan učinak ARB-a (losartana) na tijek pneumonije u bolesnika zaraženih Ebola virusom i ptičjom gripom (173, 174).

Prema podatcima istraživanja Wanga i suradnika, u Kini svega 30-40% hipertoničara liječi hipertenziju, a među njima 20-30% pacijenata uzima RAS blokatore, što znači da je udio pacijenata s RAS blokatorima značajno manji od stope mortaliteta (163). U talijanskom izvještaju, prosječna dob umrlih pacijenata s COVID-19 bila je 79 godina, a 73% umrlih su bili hipertoničari od kojih je 30% liječeno ACEB-ovima, te 17% s ARB-ovima (175).

Promjena paradigme- ACEB i ARB djeluju protektivno u COVID-19

U zadnje vrijeme, u literaturi je sve više argumenata koji umjesto potencijalno štetnog, ukazuju sa na povoljan učinak RAS blokatora na tijek i ishode COVID-19. Promjena perspektive RAS blokatora u COVID-19, svoje korijene nalazi najprije u zaključcima bazičnih istraživanja, ali i rastućem broju dobro dizajniranih kliničkih studija s COVID-19 pacijentima. 

Kao prototip u bazičnim radovima, često se citira pokus u kojem je izlaganjem S- proteinu SARS-CoV-a nađen pad ekspresije ACE2 uz nastanak oštećenja pluća laboratorijskih životinja, što je spriječeno u jedinki tretiranih ARB-ovima prije pokusa (33).

U kliničkim istraživanjima s COVID-19, serumska razina ATII bila je povišena razmjerno težini plućnog oštećenja (46).

Djelovanjem ACEB-ova i ARB-ova u krvi raste koncentracija ATI i ATII koji su oba supstrati ACE2. Iako je katalitičko mjesto na ACE2 odvojeno od mjesta vezanja virusa, zasićenost ACE2 s ATI i ATII, moguće može dovesti do konformacijske promjene ACE2, te posljedično manje dostupnosti  vezanju virusa. Također, primjenom ARB-ova, ATII se usmjerava na ATIIR2 preko kojeg se ostvaruju protuupalni efekti. Drugi mogući povoljan učinak djelovanja ARB-ova je, snižavanje aktivnosti ADAM17 što eksperimentalno smanjuje ulazak virusa u stanice (21).

Kliničke studije utjecaja ACEB-ova i ARB-ova na tijek COVID-19

Nekoliko kliničkih studija (Kina 3, SAD 1, Europa 2), proučavalo je u hospitaliziranih hipertoničara s COVID-19 (broj pacijenata u studijama se kretao od 112 do 9000) utjecaj RAS blokatora (ACEB, ARB) na tijek bolesti, odnosno razvoj teške kliničke slike (definirane liječenjem u intenzivnoj jedninci) ili na smrtni ishod (176-182). Ni u jednoj studiji nije nađena povezanost ACEB i ARB s lošijim kliničkim ishodom.

Yingxia i suradnici, proveli su retrospektivnu studiju 78 COVID-19 pacijenata s hipertenzijom i pneumonijom, te su gledali koje vrste antihipertenziva su uzimane prije hospitalizacije, kao i njihov mogući utjecaj na teške oblike bolesti (182). U tu svrhu pacijente su raspodijelili u grupe s ACE-om, ARB-om, beta-blokatorom, blokatorom kalcijevih kanala, tiazidskim diuretikom ili bez antihipertenizva. Multivarijabilnom logističkom regresijom našli su značajno veću smrtnost uz muški spol i stariju dob. Nije nađeno značajnih razlika u ispitivanim korelacijama u ukupnoj ispitivanoj populaciji. Međutim, subanalizom pacijenata starijih od 65 godina liječenih ARB-om, nađen je statistički značajno manji rizik (OR=0,343, 95% CI 0,128-0,916, p=0,025) za razvoj teške upale pluća u odnosu na pacijente koji nisu uzimali antihipertenzive. Isto nije vrijedilo za blokatore kalcijevih kanala, dok za pacijente s drugim vrstama antihipertenziva, zaključci nisu doneseni s obzirom na njihov mali broj u istraživanju.

U dvije studije,  nađena je tendencija manjeg broja težih kliničkih slučajeva u COVID-19 hipertoničara na RAS blokatorima (183,184). U prvoj studiji, uz uzimanje RAS blokatora, pokazano je sniženje serumske koncentracije IL-6 i porast citotoksičnih limfocita, a u drugoj studiji,  sniženje prosječne serumske razine CRPa i prokalcitonina.  

Retrospektivna multicentrična studija 1128 hospitaliziranih COVID-19 pacijenata u Kini, pokazala je dva puta manji rizik smrtnog ishoda (3,4% prema 9,6%, p=0,01) u onih s RAS blokatorima prema pacijentima koji ih nisu uzimali (185).

U jednom sistemskom preglednom radu analizirano je ukupno 12 studija (2 iz SAD, 2 iz Italije, 7 iz Kine, 1 pregledni rad koji je obuhvatio podatke iz Kine, Europe i SADa) s 19000  hospitaliziranih pacijenata s COVID-19 (186). Rezultati su pokazali da izloženost ACEB/ARB nije povezana s većim rizikom od infekcije COVID-19 (OR = 0,99; 95% CI, 0,95-1,04; P = 0,672). Među pacijentima s infekcijom COVID-19, izloženost ACEB/ARB nije povezana s većim rizikom teških oblika bolesti (OR = 0,98; 95% CI 0,87-1,09; p = 0,69) ili smrtnosti (OR = 0,73, 95% CI 0,5-1,07; p = 0,111).  Izloženost ACEB/ARB bila je povezana s manjim rizikom smrtnosti u usporedbi s antihipertenzivnim lijekovima koji nisu ACEB/ARB (OR = 0,48, 95% CI 0,29-0,81; p = 0,006).

Značajno je dodati, da ni u jednoj meta analizi nije postojalo kontroliranih randomiziranih studija, kao i činjenicu, da niti jedna studija nije dokazala veću smrtnost u COVID-19 pacijenata koji su uzimali ACEB ili ARB.

U svrhu epidemiološke validacije zaključaka gore citiranih studija, u tijeku je nekoliko prospektivnih randomiziranih kliničkih istraživanja s ciljanim ispitivanjem profilaktičkog i terapijskog učinka ACEB/ARB na tijek COVID-19 (187-190).

Uzevši u obzir da su kardiovaskularni bolesnici naročito skloni težem kliničkom tijeku COVID-19 (90,191), te imajući na umu da su RAS blokatori prema važećim smjernicama temeljni lijekovi u liječenju srčane dekompenzacije i kardiorenalnog sindroma (192), ukidanjem RAS blokatora može se očekivati pogoršanje srčane i bubrežne funkcije, koje imaju važnu ulogu u preživljenju COVID-19 pacijenata.

Takav stav podupiru i stručna društva, Europsko društvo za hipertenziju (193), Europsko i Američko kardiološko društvo (194, 195),  prema kojima trenutno ne postoje uvjerljivi dokazi, koji bi nedvosmisleno ukazivali da RAS blokatori doprinose pojačanoj infekciji ili težem kliničkom tijeku COVID-19, odnosno da za sada nema znanstvenog uporišta da se RAS blokatore ukida iz kronične antihipertenzivne terapije COVID-19 pacijenata, osim u uobičajenim kontraindikacijama.

Zaključak

Pandemija uzrokovana novim virusom SARS-CoV-2 proširila se iz Kine na ostatak svijeta i predstavlja najveći javnozdravstveni izazov u novijem vremenu. COVID-19 često se prezentira kao multisistemska bolest koja može nerijetko zahvatiti bubrege. SARS-CoV-2 dokazan je izravno u bubrežnom tkivu različitim laboratorijskim tehnikama, in situ hibridizacijom, iumnohistokemijom te elektronskom mikroskopijom. Kliničke bubrežne manifestacije u COVID-19 obuhvaćaju akutno bubrežno oštećenje, proteinuriju i hematuriju, a histološki su praćene najčešće akutnim tubularnim oštećenjem, akutnom tubularnom nekrozom  i rijetko, u APOL1 pozitivnih crnaca, kolapsnim oblikom fokalne segmentalne glomeruloskleroze. Kao jedna od prepoznatljivih histoloških obilježja u bubrezima, predložena je izometrička vakuolizacija proksimalnih tubulocita.  Renin-angiotenzinski sustav pokazuje značajnu ulogu u patogenezi COVID-19, osobito ACE2 koji je receptorsko mjesto ulaska SARS-CoV-2 u stanice. U najranijim epidemiološkim prikazima COVID-19, postavljene su sumnje o potencijalno nepovoljnom učinku RAS blokatora na širenje i tijek COVID-19.  S obzirom na globalno visoku prevalenciju hipertenzije, uslijedio je veliki interes stručne javnosti, što je rezultiralo velikim brojem radova, koji su u značajnoj mjeri opovrgnuli takvu mogućnost, te navijestili potencijalno povoljni učinak ove skupine lijekova na tijek infekcije. Razmatranje prekida liječenja RAS blokatorima treba biti indvidualno i sukladno hemodinamskom statusu, parametrima bubrežne funkcije i pridruženim laboratorijskim nalazima. U stabilnih bolesnika, s postojećom ili novonastalom srčanom bolesti i hipertenzijom, te uz stabilnu bubrežnu funkciju, svakako se za sada, preporuča nastaviti terapija RAS blokatorima. U literaturi pratimo rastući broj radova koji su u pacijenata s RAS blokatorima pokazali povoljniji klinički tijek COVID-19 u odnosu na pacijente koji su uzimali druge antihipertenzive ili one koji nisu uzimali antihipertenzive. U tijeku su pilot projekti i randomizirane kliničke studije koji ispituju profilaktički i terapijski učinak ACEB i ARB, uključujući i u normotenzivnih pacijenata, na tijek COVID-19.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Zipantola PROTECTIbuxin RapidMaxirino
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Zipantola PROTECT
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: