x
x

COVID-19, kardiologija i srce medicine

  Dr. sc. Karlo Golubić, dr. med., specijalist internist

  03.07.2020.

Cilj je ovog članka navesti nekoliko primjera povezanosti COVID-19 i kardiovaskularnih bolesti te se kritički osvrnuti na iste.

COVID-19, kardiologija i srce medicine

Uvod

Krajem 2019. kinesku provinciju Hubei (točnije grad Wuhan) zahvatila je zarazna respiratorna bolest koja se ubrzo proširila diljem svijeta, a danas se naziva COVID-19. Ova pandemija uzrokovala je dramatične javnozdravstvene intervencije i polučila duboke globalne socioekonomske poremećaje (koji uključuju i najdublju recesiju u zadnjih sto godina). S obzirom na veliki izazov koji predstavlja, razotkrila je i mnoge nedostatke u postojećim političkim organizacijama i strukturama pa tako i u zdravstvenim sustavima brojnih zemalja. Također se pokazala i kao jedinstvena prilika u kojoj možemo pratiti "otkrivanje" nove bolesti i načina kako je suzbiti. Cilj je ovog članka navesti nekoliko primjera povezanosti COVID-19 i kardiovaskularnih bolesti te se kritički osvrnuti na iste.

COVID-19, etiologija i klinička slika

Težoj kliničkoj slici i komplikacijama (SIRS, citokinska oluja) pridonosi, uz direktno djelovanje virusa, i odgovor organizma na virus.

COVID-19 je uzrokovan virusom SARS-CoV-2 koji spada u veliku porodicu koronavirusa (svi imaju jednolančanu RNA i lipidnu ovojnicu).Koronavirusi su isprva opisani kod životinja gdje najčešće uzrokuju proljeve (kod svinja i krava) ili bronhiolitis (kod kokoši), a kasnije su utvrđeni i kod ljudi. Uz SARS-CoV-2 opisano je i izolirano nekoliko vrsti koronavirusa koje uzrokuju bolesti kod čovjeka kao što su prehlada (uz druge viruse poput rinovirusa i adenovirusa), SARS i MERS. Genetska struktura SARS-CoV-2 vrlo je slična nekim kororavirusima nađenim kod šišmiša što upućuje na mogući prijenos među vrstama.

SARS-CoV-2 posjeduje peplomer (glikoproteinski šiljak) pomoću kojeg se virionveže na enzimatsku domenu transmembranskog proteina ACE2 (angiotenzinkonvertirajućeg enzima) koji je najprisutniji naendotelnim stanicama (tipa 2) alveola pluća, entrocitima, endotelu, srcu te glatkim mišićima arterija.Temeljem navedenog, smatra se da komponeneta kliničke slike uzrokovana direktnim učinkom SARS-CoV-2ovisi o gustoći ekspresije ACE2 u tkivu. Klinička slika COVID-19infekcije kod većine ljudi je slična gripi. Najčešći simptomi su vrućica, kašalj, umor, zaduha u mirovanju te gubitak njuha i apetita, iako valja napomenuti da bolest može biti i asimptomatska, ali i smrtonosna. Kod težih slučajeva može doći do upale pluća, respiratorne insuficijencije, ARDS-a, tromboembolije, akutne lezije bubrega te multiorganskog zatajenja. Težoj kliničkoj slici i komplikacijama (SIRS, citokinska oluja) pridonosi, uz direktno djelovanje virusa, i odgovor organizma na virus.

COVID-19 i kardiovaskularne bolesti

Prema nekim dosadašnjim opservacijskim studijama kardiovaskularne bolesti su među glavnim čimbenicima rizika za mortalitet od COVID-19, a kao najčešće kardijalne komplikacije COVID-19 navode se: lezija miokarda, akutni koronarni sindrom, venska tromboembolija, miokarditis te supraventrikulske aritmije.

 Pokušajmo pobliže analizirati navedenu bliskost kardiovaskularnih bolesti i COVID-19 koja je u osnovi bolest respiratornih organa. Za usporedbu iskoristit ćemo jednu dobro poznatu zaraznu bolest čije su epidemije česte – gripu. Gripa je značajan čimbenik ukupnog godišnjeg mortaliteta (pogotovo podtip A - H3N2) u zemljama s umjerenom klimom kod kojih je i odgovorna za dobar dio varijacija mortaliteta s obzirom na godišnja doba tijekom godine s vrhuncem u zimi (slika 1).

Prema nekoliko studija gripa povećava smrtnost ljudi kod svih dobnih skupina, no najviše kod starijih osoba, a ponegdje i kod najmlađih. Svakako najveći mortalitet među pandemijama gripe izazvala je ona 1918./1919. kada je smrtno stradalo nekoliko desetaka milijuna ljudi s dodatnim mortalitetom u dobnoj skupini 20 ─ 40 godina (gdje se isti povećao 20 puta u usporedbi s prosjekom 1911.─ 1917.(slika 2)).

Objavljeno je niz studija koje su utvrdile korelaciju između gripe i incidencije infarkta miokarda, kao i smanjenje broja kardiovaskularnih događaja u cijepljenim populacijama. Ovdje valja napomenuti mnoge rizike zaključivanja na temelju podataka iz opservacijskih studija i registara. Također trebamo imati na umu brojne zajedničke čimbenike rizika za aterosklerozu, gripu i COVID-19.

Za ilustraciju navedenog pogledajmo kao prvo opći mortalitet u Europi 2015.-2020. (slika 1). Odmah se primjećuje "sinusoidno" kretanje očekivanog kao i registriranog mortaliteta s vrhovima tijekom zime (vrhunci gripe). Najzamjetniji je, međutim, izraženi porast mortaliteta u prvoj polovici 2020. godine koji koincidira s pandemijom COVID-19. Iako za sada raspolažemo s nepotpunim podacima (znamo broj PCR pozitivnih, a ne ukupan broj zaraženih), s obzirom na provedena serološka ispitivanja te aktivno suzbijanje zaraze (čega kod gripe u načelu nije bilo) smatra se da je broj zaraženih manji, a letalitet bolesti veći kod COVID-19 (izravno i neizravno) nego kod "sezonske" gripe što se i naslućuje iz prikazanih podataka.

Zanimljivo je vidjeti je li navedeni porast mortaliteta jednako raspoređen po dobnim skupinama. Ako usporedimo H3N2 gripu iz sezone 2016./2017. s COVID-19, vidimo da je kod obje bolesti mortalitet manji od očekivanog u najmlađoj dobnoj skupini. Obje bolesti povećavaju mortalitet kod odraslih s tim da je on veći kod COVID-19, ali s vrlo sličnom distribucijom (slika 3).

Vratimo se sada na mortalitet u Italiji te usporedimo mortalitet prva tri mjeseca (1. 1.-3. 4. 2020.) s istim razdobljem prošlih godina (medijan mortaliteta 2015. - 2019.), zatim COVID po spolu i dobi (slika 4, tablice 1 i 2).

Tablica 1. Broj umrlih u Italiji 1. 1. − 3. 4. (2015. − 2020.) po dobi i spolu kod žena

Starost

2015

2016

2017

2018

2019

2020

MEDIAN (2015.-2019.)

2020/

MEDIAN

0-14

82

66

71

61

58

43

66

65.2%

15-64

2231

2035

2088

2083

2057

2272

2083

109.1%

65-74

2931

2710

2838

2772

2793

3434

2793

123.0%

75

28068

24426

28477

27229

27363

34007

27363

124.3%

SVI

35327

31253

35491

34163

34290

41776

34290

121.8%

Tablica 2. Broj umrlih u Italiji 1. 1. − 3. 4. (2015. − 2020.) po dobi i spolu kod muškaraca

Starost

2015

2016

2017

2018

2019

2020

MEDIJAN (2015-2019)

2020/

MEDIJAN

0-14

96

75

92

84

79

73

84

86.9%

15-64

3534

3322

3375

3525

3468

4183

3468

120.6%

65-74

4889

4478

4543

4583

4458

6567

4543

144.6%

75

19980

18011

20654

19959

19942

27976

19959

140.2%

SVI

28499

25886

28664

28151

27947

38799

28151

137.8%

Vidimo veći porast mortaliteta kod muškaraca te porast mortaliteta s obzirom na dob, no u najstarijoj skupini bolesnika zabilježen je manji porast. Ova pojava nameće dva pitanja. Kao prvo, radi li se ovdje o slučajnoj devijaciji od, u osnovi, eksponenecijalne korelacije mortaliteta i starosti bolesnika? I drugo, ako se radi o realnom fenomenu, koji je njegov uzrok? Odgovor na prvo pitanje možemo dobiti uspoređujući stopu mortaliteta (odnosno CFR budući da ne znamo ukupan broj zaraženih) u Italiji po dobnim skupinama s drugim europskim zemljama zahvaćenih COVID-19 pandemijom.

Tablica 3. CFR (postotak umrlih od registrirano oboljelih, tj. PCR pozitivnih, eng. casefatality rate) prema dobi (u godinama) i zemlji posljednji tjedan travnja 2020.

Dob

0-9

10-19

20-29

30-39

40-49

50-59

60-69

70-79

80-89

90+

Danska

0.2

4.4

15.4

24.8

41

Izrael

0

0

0

1

0.5

1.5

8.6

24.8

34.3

29.3

Italija

0.2

0

0.1

0.4

0.9

2.6

10

24.9

30.8

26.1

Nizozemska

0

0.3

0.1

0.2

0.5

1.5

7.6

23.2

30

29.3

Španjolska

0.3

0.4

0.3

0.3

0.5

1.3

4.4

13.2

20.3

20.2

Švedska

0

0

0.4

0.4

1

2.3

6.9

21.2

30

34

U 4/6 zemalja (tablica 3) vidimo blagi pad CFR-a u najstarijoj dobnoj skupini. Zašto? Za tu pojavu može biti više razloga (neadekvatni podaci, različita dobno-spolna struktura, institucionalizacija, epidemiološke mjere...), ali to svakako nije pretpostavljena linearna niti eksponenecijalna korelacija dobi i COVID-19 mortaliteta. Ako se vratimo na pandemiju gripe 1918./1919.,mortalitet španjolske gripe nije se razlikovao od sezonske samo kvantitativno (a bio je višestruko veći), nego i po dodatnom vrhu u dobnoj skupini koju gripa inače ne pogađa. Kao što je već rečeno, na oblik krivulje mortaliteta mogu utjecati (između drugih čimbenika) tri stvari: djelovanje samog virusa (koje se obično ne razlikuje prema dobi bolesnika), upalni odgovor organizma (koji se ponekad dramatično, ali relativno pravilno razlikuje po dobi bolesnika npr. vodene kozice) i napokon neki treći čimbenik npr. koinfekcija ili neki drugi komorbiditet. Tako je jedna od hipoteza da je za veliki mortalitet pandemijskegripebila odgovorna tuberkuloza.

Simptomatska koronarna bolest, nagla srčana smrt i COVID-19

No da se vratimo COVID-19, slični dobno-spolni mortalitet nalazimo u dvije važne sastavnice kardiovaskularnog mortaliteta, a to su simptomatska koronarna bolest i nagla srčana smrt (slika 5). Još jedna važna sastavnica je i srčano popuštanje, no kod njega je smrt relativno spora i oblik njegove krivulje je linearan te jako ovisan o komorbiditetu koji se s godinama akumulira.

Za bolesnike koji su preživjeli "najrizičnije" razdoblje ateroskleroze ona predstavlja sve manji rizik, a oni najčešće umiru od drugih bolesti, pogotovo malignih. Na tragu toga je i prividno povećanje smrtnosti kod starijih bolesnika liječenih acetilsalicilnom kiselinom registrirano u recentnim velikim randomiziranim istraživanjima. Slična tome je i povezanost SCD-a i dobi. Naime, ljudi pod najvećim rizikom će prvi umrijeti tako da će ostatak populacije u kasnijoj dobi neminovno imati manji rizik.

Kako je COVID-19 povezan s kardiovaskularnim bolestima?

Kod težih oblika bolesti zabilježen je porast troponina koji je opisan i kao negativni prognostički marker. Ovdje treba napomenuti da je porast troponina u svim akutnim teškim stanjima nespecifična te ne mora nužno reflektirati izravnu ozljedu miokarda ili infarkt, već je to češće odraz povećanog opterećenja i/ili smanjene opskrbe na koje utječe niz drugih bolesti npr. AS, tahiaritmje, tireotoksikoza, anemija...Sličan je porast zabilježen i kod dvije druge bolesti uzrokovane koronavirusima: SARS i MERS. Uz to, treba i napomenuti direktno djelovanje virusa s obzirom na nalaz infiltracije miokardamononuklerima kod nekih žrtava COVID-19, no bez mikroskopski vidljivih lezija.

Ponovo je potrebno istaknuti da postoji više jako značajnih čimbenika poput gustoće naseljenosti neke zemlje, demografske strukture, sociokulturoloških razlika (osobni prostor varira između 30 i 100 cm, rukovanje, poljubac kao pozdrav...), dostupnost zdravstvenog sustava, trajanje izloženosti i "doza" virusa, uvjeti stanovanja te mnogi drugi koji se rijetko spominju, a još rjeđe unose u matematičke modele COVID-19. Do sada objavljeni modeli rađeni su na temelju šturih javno dostupnih podataka (najčešće iz Kine) uključuju dob, spol, hipertenziju i šećernu bolest. Kao upozorenje svima nama kako je opasno zaključivati iz takvih podataka govori nam članak objavljen u uglednom časopisu prema kojem je hipertenzija neovisna o dobi bolesnika. Postoji ogroman znanstveni opus koji govori suprotno pa se kod navedenog prije radi o nedostatku modela nego o istinskoj neovisnosti hipertenzije o dobi bolesnika. Zato je uvijek važno objavljenu literaturu analizirati kritički i u svjetlu dosadašnjih spoznaja. Pogotovo je opasno uzeti takve modele "zdravo za gotovo" zato što su novi i objavljeni u "uglednom" izvoru ili izrečeni od eminentnog "stručnjaka". 

Sličan primjer kardiologija je već doživjela primjenom CHADS2 i CHA2DS2-VASc sustava (tablica 4). Isti posjeduju određeni stupanj korelacije s ishodom radi kojeg su izmišljeni, no inherentno su vrlo nespecifični i u korelaciji (ponekad i boljoj) s lošim ishodima bolesti koje nemaju veze s fibrilacijom atrija. 

Tablica 4. Usporedba čimbenika rizika za tešku kliničku sliku COVID-19 te tromboembolijskog rizika kod fibrilacije atrija (kasnije pokazana korelacija s nizom kardiovaskularnih komplikacija i drugih bolesti, osim fibrilacije).

Čimbenik rizika

COVID-19

CHADS2

CHA2DS2-Vasc

Dob

+

+

+

Hipertenzija

+

+

+

Kardio-vaskularne bolest

+

+

+

Šećerna bolest

+

+

+

Spol

+

 

+

Lezija bubrežne funkcije

+

 

 

Možda bi im najbolji pandan bio ECOG sustav u onkologiji ili kardiološki NYHA status.Zato treba biti vrlo oprezan kod izrade modela, ali i u njihovoj interpretaciji, a posebno u generalizaciji (slika 6).

Kod zaključivanja o uzrocima nečega važno je imati na umu da sama korelacija između dvije ili više varijabli ne znači njihovu uzročno-posljedičnu povezanosti, nego da su za to također potrebni elementi kao što je vremenska slijednost, objašnjenje odnosa te još neki drugi. Još jedna česta greška kod izrade modela je i korištenje metoda koje podrazumijevaju neovisnost prediktorskih varijabli za varijable koje nisu neovisne ili unošenje redundantnih varijabli. Također, potrebno je znati da nedostatak dokaza za jednu tvrdnju ne dokazuje njezinu neistinitost. Npr. do sada nije potvrđen put prijenosa SARS-CoV-2 putem neživih predmeta, no s obzirom da na 4,750.000 PCR pozitivna bolesnika nije registriran niti jednom, možemo zaključiti da je u najmanju ruku rijedak. Misliti treba i o tome da je svaka upala prokoagulabilno stanje (zbog preklapanja proteina akutne faze i proteina koagulacijske kaskade) tako da je povećan broj tromboembolijskih incidenata kod COVID-19 očekivan.

COVID-19 i indirektni kardiovaskularni mortalitet

U pokušaju liječenja COVID-19 (u vrijeme pisanja ovog članka učinkovitog lijeka niti cjepiva nema) postalo je "moderno" davanje antimalarika (klorokina i hidroksiklorokina). Ovi lijekovi nemaju dokazani učinak u liječenju COVID-19, ali zato imaju dobro dokumentirane nuspojave koji uključuju produljenje QT intervala i povećan rizik za maligne aritmije. To pogotovo nije dobro ako očekujemo dodatno opterećenje za kardiovaskularni sustav što je dodatni "okidač" za aritmije. Naravno da se lijek daje u dobroj namjeri, no ponovo treba istaknuti da davanje bilo čega bez kontrolne skupine ne može pouzdano dovesti do spoznaje pomaže li to sredstvo ili se radi o nekom drugom utjecaju.

Također, COVID-19 pridonosi kardiovaskularnom mortalitetu i indirektno što je vidljivo iz smanjenog broja pregleda u hitnim službama, vjerojatno uzrokovanih strahom od zaraze. U zemljama gdje je naglo porastao broj zaraženih (Italija, Španjolska, Ujedinjeno Kraljevstvo), premašeni su kapaciteti zdravstvenih sustava te je mnogo ljudi ostalo nezbrinuto, dočim zemlje s relativno malim brojem zaraženih nisu zabilježile značajan porast mortaliteta u odnosu na ranije godine. Ta je pojava bila i jedno od glavnih opravdanja drastičnih epidemioloških mjera nametnutih diljem svijeta pod geslom "izravnati krivulju" (incidencije).

Zaključak

SARS-CoV-2 je virulentniji i agresivniji (kraće razdoblje inkubacije, veći mortalitet) od influenza virusa, pogotovo kod starijih ljudi.

U zaključku možemo reći da je COVID-19 ozbiljna bolest, iako je većina zaraženih asimptomatska ili oligosimptomatska. SARS-CoV-2 je virulentniji i agresivniji (kraće razdoblje inkubacije, veći mortalitet) od influenza virusa, pogotovo kod starijih ljudi. S obzirom na sve navedeno, vjerojatno bi najjednostavnije objašnjenje (u idealnom modelu koji pretpostavlja jednaku dobno-spolnu strukturu, jednaku izloženost virusu, ignorira geografsku distribuciju, epidemiološke mjere...) bilo da je za dobar dio "prekomjernog" mortaliteta (ne samo kod COVID-19, već i kod SARS-a, MERS-a i gripe) odgovoran kardiovaskularni komorbiditet koji je kompenziran sve do trenutka sistemskog odgovora na infekciju, kada se povećanjem opterećenja kardiovaskularni sustav dovodi do urušavanja. U prilog toj teoriji govore preklapajući čimbenici rizika te distribucija mortaliteta. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se navedena sumnja i potvrdila te kao i uvijek stroga, objektivna i kritična analiza podataka kako bi se izbjegle zablude i krivi zaključci.

Literatura

1. World Health Organization. NovelCoronavirus (2019-nCoV) technicalguidance. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance (Accessed on May13, 2020).
2. Centers for DiseaseControlandPrevention. 2019 Novelcoronavirus, Wuhan, China. Information for HealthcareProfessionals. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/index.html (Accessed on May13, 2020).
3. UpToDate. Coronavirusdisease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, clinicalfeatures, diagnosis, andprevention https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-epidemiology-virology-clinical-features-diagnosis-and-prevention (Accessed on May 13, 2020).
4. Gurven M, Blackwell AD, Rodríguez DE, Stieglitz J, Kaplan H. Doesbloodpressureinevitablyrisewithage?: longitudinalevidenceamongforager-horticulturalists. Hypertension. 2012 Jul;60(1):25-33.
5. Mozaffarian D et al, HeartDiseaseandStrokeStatistics-2016 Update: A ReportFrom the American HeartAssociation.Circulation. 2016 Jan 26;133(4):e38-360.
6. Mikkola TS, Gissler M, Merikukka M, Tuomikoski P, Ylikorkala O. Sexdifferencesin age-relatedcardiovascularmortality. PLoS One. 2013 May 20;8(5)
7. Europeanmonitoringofexcessmortality for public health action (EuroMOMO). http://www.euromomo.eu. (Accessed on May 10, 2020.)
8. Nielsen J, Krause TG, Mølbak K, Influenza-associatedmortalitydeterminedfrom all-causemortality, Denmark 2010/11-2016/17: The FluMOMO model. InfluenzaOtherRespirViruses. 2018 Sep;12(5):591-604.
9. Vestergaard LS et al. Excess all-causeandinfluenza-attributablemortalityin Europe, December 2016 to February 2017. Euro Surveill. 2017 Apr 6; 22(14): 30506.
10. Frost WH Statisticsofinfluenzamorbidity. Public Health Rep. 1920;35:584–97.
11. Taubenberger JK, Morens DM. 1918 Influenza: the MotherofAllPandemics. EmergInfectDis. 2006 Jan; 12(1): 15–22.
12. Wang D,et al. ClinicalCharacteristicsof 138 HospitalizedPatientsWith 2019 NovelCoronavirus-InfectedPneumoniain Wuhan, China. JAMA. 2020 Feb 7. doi: 10.1001/jama.2020.1585. [Epubaheadofprint]
13. Xu Z, et al. Pathologicalfindingsof COVID-19 associatedwithacuterespiratorydistresssyndrome. LancetRespir Med. 2020 Apr;8(4):420-422.
14. CDC Wonder. https://wonder.cdc.gov/. (Accessed on May 5, 2020).
15. US Department ofAgriculture https://www.census.gov/compendia/statab/2012/tables/12s0217.xls
16. Italian National Institute ofStatistics https://www.istat.it/en/archivio/240106. (Accessed on May 5, 2020).
17. Eurostat. https://ec.europa.eu/eurostat/web/covid-19/data. (Accessed on May 5, 2020).
18. ESC Guidance for the Diagnosisand Management of CV Diseaseduring the COVID-19 Pandemic. https://www.escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology/ESC-COVID-19-Guidance?vgnextrefresh=1#tbl17. (Accessed on May 5, 2020).
19. Rosano A, et al. Investigating the impactofinfluenza on excessmortalityin all agesinItalyduringrecentseasons (2013/14-2016/17 seasons). Int J InfectDis. 2019 Nov;88:127-134.
20. Madjid M, et al. InfluenzaandCardiovascularDiseaseIsThere a CausalRelationship? TexHeartInst J 2004;31:4-13.
21. Clerkin KJ, Fried JA, Raikhelkar J, Sayer G, Griffin JM, Masoumi A, Jain SS, Burkhoff D, Kumaraiah D, Rabbani L, Schwartz A, Uriel N. CoronavirusDisease 2019 (COVID-19) andCardiovascularDisease. Circulation 2020. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046941
22. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate andCharacteristicsofPatientsDyinginRelation to COVID-19 inItaly. JAMA 2020.https://doi.org/10.1001/jama.2020.4683
23. Statens Serum Institut. COVID-19 i Danmark: Epidemiologiskovervågningsrapportden 26. april 2020. https://files.ssi.dk/COVID19-overvaagningsrapport-26042020-y34f. Retrieved 26 April 2020.
24. State ofIsraelMinistryof health. Telegram Report. https://t.me/s/MOHreport. Retrieved 27 April 2020.
25. IstitutoSuperiorediSanità. Epidemia COVID-19. Aggiornamentonazionale 23 aprile 2020. https://www.epicentro.iss.it/coronavirus/bollettino/Bollettino-sorveglianza-integrata-COVID-19_23-aprile-2020.pdf. Retrieved 25 April 2020.
26. Bilthoven: RijksinstituutvoorVolksgezondheidenMilie. Epidemiologischesituatie COVID-19 inNederland 25 april 2020. https://www.rivm.nl/documenten/epidemiologische-situatie-covid-19-in-nederland-25-april-2020.Retrieved 25 April 2020.
27. Ministerio de Sanidad, Consumo y BienestarSocial. Actualización nº 87. Enfermedadpor el coronavirus (COVID-19) 26 April 2020. https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos/Actualizacion_87_COVID-19.pdf Retrieved 26 April 2020.
28. Public Health AgencyofSweden (Folkhälsomyndigheten). Antal fallavcovid-19 i Sverige. https://experience.arcgis.com/experience/09f821667ce64bf7be6f9f87457ed9aa. Retrieved 26 April 2020.
29. Tyler Vigen, SpuriousCorrelations, https://www.tylervigen.com/spurious-correlations. Retrieved 25 April 2020.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
MaxfluIbuxin RapidAndol PRO
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: