x
x

Hereditarni nefritis - liječenje i usporavanje bubrežnog zatajivanja

  dr. med. Dragan Klarić

  09.11.2020.

Alportov sindrom je genetski uzrokovana bolest bubrega čije dijagnosticiranje nije jednostavno, ali na nju treba posumnjati kod osoba s hematurijom koja je često prisutna od rođenja. Cilj liječenja je smanjiti vanjske čimbenike koji pogoršavaju morfološke promjene uvjetovane genetskim poremećajem.

Hereditarni nefritis - liječenje i usporavanje bubrežnog zatajivanja

Što je Alportov sindrom?

Cilj ranog otkrivanja i liječenja bolesti je sprečavanje nastanka ESRD.

Alportov sindrom (AS) je nasljedna progresivna bolest bubrega.

Karakteriziraju ga hematurija, zatajenje bubrega ESRD (engl. end stage renal diseases), morfološke promjene na glomerulobazalnoj membrani (GBM), tanka lamelirana membrana, slušni poremećaji, odnosno gubitak sluha, očni poremećaji poput lentikonusa, promjena na leći, retini i rožnici. Osnovni poremećaj je u nenormalnom sastavu kolagena tipa IV, proteina koji je strukturni dio GBM-a. Uzrok bolesti je mutacija gena koji kodira sintezu ovog proteina. Geni koji kodiraju kolagen IV su COL4A5 ili COL4A3/COL4A4. Učestalost ove bolesti je oko 1:5000. Među populacijom, koja se liječi dijalizom, ovaj sindrom je uzrok kroničnog bubrežnog zatajenja u više od 1% osoba (1, 2).

Sprječavanje nastanka ESRD-a se nastoji postići regulacijom arterijskog tlaka, otkrivanjem te smanjenjem ili zaustavljanjem proteinurije i promjenama životnih navika. Radi onemogućavanja daljnjih morfoloških promjena i što kasnijeg počimanja s nadomjesnim liječenjem bubrežne funkcije potrebno je pravovremeno primijeniti nefroprotektivnu terapiju.

Učestalost i klasifikacija prema vrsti nasljeđivanja

Alportov sindrom je genetska bolest uzrokovana mutacijom gena za sintezu kolagena tipa IV. Razlikujemo tri tipa AS-a prema vrsti nasljeđivanja: X-vezani, autosomni (dominantni i recesivni), digenski.  

X-vezani AS uzrokovan je mutacijom COL4A5 gena. Muški homozigoti imaju 100% rizik razvoja ESRD-a, iako stopa progresije i razvoj ekstrarenalnih manifestacija ovisi o COL4A5 genotipu. Žene heterozigoti (donedavno su smatrane samo kao nositeljice bolesti) imaju rizik razvoja ESRD-a oko 25%. Autosomni AS rezultat je homozigotne ili heterozigotne mutacije COL4A3 ili COL4A4.

Homozigotni oblik nastaje autosomno recesivnim nasljeđivanjem, udružen je sa 100%-tnim rizikom za razvoj ESRD-a, dok stopa progresije i razvoj ekstrarenalnih manifestacija ovisi prvenstveno o genotipu. Pacijenti s heterozigotnom mutacijom COL4A3 ili COL4A4 smatraju se zahvaćenim ako imaju hematuriju ili proteinuriju, a predstavljaju skupinu koja se svrstava u bolesti sa stanjenom glomerulobazalnom membranom (TBMN). Učestalost TBMN-a je oko 1-2% u općoj populaciji. U ovoj grupi pacijenata rizik progresije u ESRD je više od 20%, a rizični faktori progresije su proteinurija, senzoneuralna gluhoća, obiteljska anamneza na progresivnu bubrežnu bolest (3). Prisutnost mutacija kolagena tipa IV bilo kojeg lanca rizik je za napredovanje bubrežnog zatajenja do potrebe nadomještanja bubrežne funkcije dijalizom ili potrebe za transplantacijom bubrega.

Dijagnoza hereditarnog nefritisa

Diferencijalno dijagnostički treba isključiti neglomerularnu hematuriju, bolesti urotrakta ili neke glomerularne bolesti, na primjer postinfektivni glomerulonefritis, ciste bubrega, nefrolitijazu i slično.

Dijagnoza hereditarnog nefritisa nije jednostavna. Na Alportov sindrom treba posumnjati kod osoba s hematurijom koja je često prisutna od rođenja. Hematurija može biti povremena ili trajna, a česta je u pojedinim obiteljima koje uz eritrocituriju mogu imati članove obitelji s bubrežnim zakazivanjem. Proteinurija koja nije prisutna od rođenja, već se pojavljuje u doba odrastanja (adolescencija), može biti znak ove bolesti. Hipertenzija koja se također pojavljuje u mlađoj odrasloj dobi, gubitak sluha koji je odsutan u djetinjstvu i ranoj mladosti i detektira se kasnije, očni poremećaji također s kasnijom manifestacijom, kao i neke druge rjeđe promjene mogu uz hematuriju ukazivati na Alportov sindrom.

Bolest se potvrđuje:

a) laboratorijski: hematurija s dismorfnim eritrocitima, proteinurija, promjene u glomerularnoj funkciji;

b) biopsijom bubrega: specifične promjene na glomerulobazanoj membrani dokazane elektronskom mikroskopijom;

c) genetskim testiranjem s dokazom mutacija na COL4A5 ili COL4A3/COL4A4 genima;

d) audiometrijski: gubitak sluha na visokim frekvencijama;

e) oftalomološki: dokazom prednjeg lentikonusa i/ili perimakularnih lezija.

Patofiziologija i mehanizmi razvoja kronične bubrežne bolesti

Strukturalna oštećenja

Bilo koji poremećaj na nivou glomerularne membrane (endotela kapilara, bazalne membrane, podocita - epitelnih stanica koje čine visceralni pokrov Bowmanove kapsule) izazvat će poremećaj, tako da je dovoljno da se promijeni naboj unutar struktura te da albumini, koji su inače manje molekularne mase od pora GBM-a, počnu izlaziti. Oštećeni endotel promijenit će svoj negativni električni naboj što će pridonijeti propusnosti, ali će otpustiti i snažni vazokonstriktorni peptid endotelin. Drugi vazokonstriktorni peptid s posebnim vazokonstriktornim učinkom na eferentne arteriole je angiotenzin II, kojem je suprotstavljeno djelovanje dušikovog oksida (NO). Međutim, NO je slabo ekspresivan iz oštećenog endotela pa je vazodilatacija poništena. Ovi utjecaji su međusobno isprepleteni sa svojim učincima na hipertenziju, na proteinuriju te na parcijalno, a potom i na globalno propadanje glomerula. Utjecaj na njihovu aktivnost može biti osnova za liječenje. U patofiziološkom smislu, napredovanju ESRD-a svakako treba pridodati smanjenje broja funkcionalnih glomerula, bilo zbog dobi, bilo zbog oštećenja. (Kod nekih prematurusa tek iznad 40-e godine života njihov “nezreli broj“ dolazi do izražaja s popuštanjem globalne bubrežne funkcije što je povezano s dobi i kompenzacijskim mehanizmima u mladosti).

Histološki se bolest manifestira tankim GBM-om koji je stanjen i propustan, lameliran. Primarno GBM bolest s mikrohematurijom vodi do zahvaćanja funkcije susjednih podocita s ranim brisanjem nastavaka nožica. Ove rane promjene podocita su praćene kod nekih pacijenata nekoliko desetljeća kasnije s razvojem segmentalne mezangijalne ekspanzije i skleroze, gdje dolazi do kolapsa okluzije i glomerularne kapilare te do fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS) s proteinurijom i ESRD-om. Patofiziološki je bitno za buduću terapiju razumjeti zašto neke obitelji s bubrežnom hematurijom i TBMN-om ostaju dobro i s normalnom bubrežnom funkcijom te zašto druge obitelji s hematurijom i TBMN-om imaju članove koji razvijaju proteinuriju s kroničnim bubrežnim zakazivanjem i ESRD (4).

Hipertenzija i proteinurija kao znakovi bubrežne bolesti

Cilj liječenja je zaustaviti napredovanje i spriječiti kardiovaskularne bolesti (KVB) te ESRD, smanjiti vanjske čimbenike koji pogoršavaju morfološke promjene uvjetovane genetskim poremećajem.

Proteinurija je znak bubrežne bolesti, a osnova poremećaja je u strukturi glomerulobazalne membrane i tubula. Prisutnost albumina u 24-satnom urinu je znak kronične bubrežne bolesti. Ona se povećava kako se povećava krvni tlak jer se povisuje i intraglomerularni krvni tlak. Obično oštećenja endotela i njegova hormonalna disfunkcija počinju s propuštanjem proteina male molekularne mase, a vremenom ona postaje sve masovnija do vrijednosti nefrotske proteinurije. Nakupljanje lipida u mezangijskim sanicama dovodi do njihovog oštećenja i pridonosi glomerulosklerozi. Primjena antihipertenzivnih lijekova, pogotovo onih koji mogu utjecati na endotelne čimbenike aktivacije, može dovesti do smanjenja sistemskog i intraglomerularnog tlaka, a posljedično i do smanjenja proteinurije te zaustavljanja njene progresije. Zbog toga se proteinurija može smatrati pokazateljem brzine napredovanja bubrežne insuficijencije. Hipertenzija i proteinurija imaju nekoliko zajedničkih čimbenika koji potenciraju razvoj i jednog i drugog poremećaja, istodobno multiplicirajući njihove štetne učinke. Ti čimbenici mogu biti endotelin, fibrozirajući faktor rasta, angiotenzin koji mogu dovesti do oštećenja krvnih žila, arteriola, fibroze, segmentalne i globalne glomeruloskleroze, nefropatije ESRD-a i kardiovaskularnih rizika. Proteinurija iznad one nefrotskog sindroma višestruko povećava brzinu progresije bubrežne insuficijencije (5, 6).

Hipertenzija je drugi loš pokazatelj napredovanja bolesti i odsutna je kao proteinurija u ranijoj životnoj dobi. Neovisni je čimbenik bubrežnog i kardiovaskularnog oštećenja (KVB). Liječenje se temelji kao u općoj populaciji na promjeni životnih navika i medikamentoznom liječenju s ciljem smanjenja KVB-a, ESRD-a i mortaliteta. Progresija bubrežne bolesti može se usporiti blokadom renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS). Adekvatan učinak ACE inhibitora je na smanjenju proteinurije i glomerularnog kapilarnog tlaka te utjecaju na propusnost glomerulobazalne membrane. Antagonisti AT1 receptora imaju duži učinak na krvni tlak tijekom dana. Imaju dobra organoprotektivna svojstva u smislu sprečavanja i popravljanja oštećenja na ciljnim organima posredovanih hipertenzijom i proteinurijom (7). Angiotenzin II je parakrini kontrolor u funkcioniranju bubrega. Njegovi receptori su smješteni u renalnim arteriolama, glomerulomenzangijskim stanicama i proksimalnim tubulima. Cilj medikamentoznog liječenja je inaktivacija ACE ili angiotenzin II receptora, regulacija hipertenzije, smanjenje proteinurije i glomerularne skleroze. Normalizacijom glomerularnog kapilarnog tlaka specifičnom blokadom renin-angiotenzinskog sustava dolazi do očuvanja glomerularnog oštećenja smanjenjem vaskularnog otpora i poboljšanom tkivnom perfuzijom.

Aldosteron je aktiviran preko sustava renina, s receptorima u bubregu i mnogim drugim tkivima, endotelu, glatkim mišićnim stanicama, miokardu pa se oštećenja mogu manifestirati bilo direktno, bilo preko faktora rasta u smislu renalne ili kardijalne fibroze. Inhibirana je produkcija dušikovog oksida i potaknuta je produkcija endotelina (vazokonstrikcija eferente arteriole, odnosno hipertenzija). Kod dugotrajne upotrebe ARB-a može doći do izmicanja u lučenju aldosterona. Blokatore aldosterona u slučaju dugotrajne primjene ACE inhibitora ili ARB-ova ima smisla dati zbog drugih poticaja lučenja aldosterona osim angiotenzina II. I ACE inhibitori i ARB-ovi danas se široko upotrebljavaju jer uz blokadu angiotenzina inhibiraju i aldosteron. Nakon nekoliko tjedana ACE inhibicije ili ARB terapije, aldosteron se u 30 ─ 40% bolesnika u plazmi vraća na razine koje su prethodile. Ovaj fenomen nazivamo „probojem aldosterona“. Postoje izvješća koja govore da oni pacijenti koji pokazuju proboj aldosterona imaju lošiju kliničku prognozu (8). Ako dolazi do proboja aldosterona, odnosno, ako je njegova vrijednost trajno povišena u serumu, nužno je primijeniti blokatore aldosterona u svrhu inhibicije njegovi loših efekata koji su ranije opisani. Spironolakton u nekim tkivima (srce, bubreg, krvne žile) ima učinak na smanjenje sinteze i razgradnje kolagena bitnog u nastanku fibroze ovih organa.

RAAS blokada značajno odgađa razvoj ESRD-a kod nositelja mutacije za Alportov sindrom koji su je dobili prije stadija bolesti u kojem je potrebno nadomještanje bubrežne funkcije dijalizom. Moguće je da velik broj pacijenata s oštećenjem bazalne glomerularne membrane ostane neotkriven i da njihova bubrežna bolest ostane neprepoznata (vodi se kao hipertenzija, ateroskleroza ili pretjerana upotreba analgetika, a zapravo to nisu). Kroz sljedećih će nekoliko godina probir za genetske mutacije postati sve češća i dostupnija metoda za prepoznavanje ovakvih oboljenja. Tako bi se pacijenti s oštećenjem bazalne glomerularne membrane lakše otkrili pa bi se pravovremeno mogla početi nefroprotektivna terapija. Prema istraživanju preemptivna RAAS blokada kao protektivna terapija mogla bi spriječiti značajna oštećenja renalne funkcije pa čak i zatajenje bubrežne funkcije i nadomjesno liječenje dijalizom kod pacijenata s oštećenjem bazalne glomerularne membrane (9). Uz nadomještanje bubrežne funkcije dijalizom bolesnici s ESRD-om i hereditarnim nefritisom mogu biti kandidati za transplantaciju bubrega koja se u ovoj skupini bolesnika pokazala veoma uspješnom.

Promjena životih navika i prehrane

Potrebno je izbjegavati teške fizičke poslove koji smanjuju pojačanu hiperfiltraciju te pušenje koje pridonosi povećanoj propusnosti kapilara glomerula.

Prevelikim unosom životinjskih proteina nastaje hiperfiltracija, hemodinamski poremećaji, pojačava se oksidativni stres, i nastaju hemodinamski poremećaji. Prehrana s niskim sadržajem proteina poboljšava proteinuriju snizujući intraglomerularni tlak, smanjuje stvaranje ureje, nastanak oksidativnog stresa, upale, endotelne dispunkcije i KVB-a. Preporuka je da dnevni unos visokovrijednih proteina za osobe koje nisu na dijalizi, a i za zdrave osobe bude 0,8 g/kg/TT na dan.

Unos soli više od 4 grama dnevno kod odraslih osoba je povezan s hipertenzijom, stoga se mora smanjiti kod osoba s bubrežnom bolešću jer smanjuje retenciju tekućine, hipertenziju i proteinuriju (10).

Ove mjere mogu pridonijeti smanjenju brzine glomerularne filtracije smanjenjem glomerularnog tlaka. Smanjenje glomerularnog tlaka smanjuje signalizaciju mezangijskih stanica, snižava faktor rasta i smanjuje intersticijsku fibrozu.

Zaključak

Uz prirođenu genetsku anomaliju oštećenja integriteta membrane za progresiju bolesti je važan porast intraglomerularnog tlaka, a za proteinuriju ozljeda integriteta i naboja endotela. Razvoju hipertenzije pridonose dob i stil života, adolescentna i mladenačka nesuradljivost, nezdrava prehrana, prekomjerna tjelesna težina, komorbiditeti. Etiološki je nužno voditi računa u smislu postojanja obiteljske hematurije, hipertenzije i ESRD-a. Regulacijom arterijskog tlaka usporava se napredovanje ili zaustavlja proteinurija ESRD-a. Liječenjem hiperkolesterolemije, prestankom pušenja, smanjenjem prekomjerne tjelesne težine, regulacijom loše prehrane usporit će se napredovanje bolesti. Ciljni krvni tlak treba biti u normalnim vrijednostima, idealno 120/80 mmHg.

Literatura

1. Chan MM, Gale DP. Isolated microscopic haematuria of glomerular origin: clinical significance and diagnosis in the 21st century. Clin Med (Lond). 2015 Dec;15(6):576-80. doi: 10.7861/clinmedicine.15-6-576.
2. Rheault MN, Savige J, Randles MJ, Weinstock A, Stepney M, Turner AN, et al. The importance of clinician, patient and researcher collaborations in Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2020 May;35(5):733-742. doi: 10.1007/s00467-019-04241-7.
3. Kashtan CE, Segal Y, Flinter F, Makanjuola D, Gan JS, Watnick T. Aortic abnormalities in males with Alport syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2010 Nov;25(11):3554-60. doi: 10.1093/ndt/gfq271.
4. Pierides A, Voskarides K, Athanasiou Y, Ioannou K, Damianou L, Arsali M, et al. Clinico-pathological correlations in 127 patients in 11 large pedigrees, segregating one of three heterozygous mutations in the COL4A3/ COL4A4 genes associated with familial haematuria and significant late progression to proteinuria and chronic kidney disease from focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant. 2009 Sep;24(9):2721-9. doi: 10.1093/ndt/gfp158. Epub 2009 Apr 8.
5. Kashtan CE, Ding J, Gregory M, Gross O, Heidet L, Knebelmann B, et al. Clinical practice recommendations for the treatment of Alport syndrome: a statement of the Alport Syndrome Research Collaborative. Pediatr Nephrol. 2013 Jan;28(1):5-11. doi: 10.1007/s00467-012-2138-4.
6. Lepori N, Zand L, Sethi S, Fernandez-Juarez G, Fervenza FC. Clinical and pathological phenotype of genetic causes of focal segmental glomerulosclerosis in adults. Clin Kidney J. 2018 Apr;11(2):179-190. doi: 10.1093/ckj/sfx143.
7. Gross O, Kashtan CE, Rheault MN, Flinter F, Savige J, Miner JH, et al. Advances and unmet needs in genetic, basic and clinical science in Alport syndrome: report from the 2015 International Workshop on Alport Syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2017 Jun 1;32(6):916-924. doi: 10.1093/ndt/gfw095.
8. Navaneethan SD, Bravo EL. Aldosterone breakthrough during angiotensin receptor blocker use: more questions than answers? Clin J Am Soc Nephrol. 2013 Oct;8(10):1637-9. doi: 10.2215/CJN.07370713.
9. Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, et al. Incidence of renal failure and nephroprotection by RAAS inhibition in heterozygous carriers of X-chromosomal and autosomal recessive Alport mutations. Kidney Int. 2012 Apr;81(8):779-83. doi: 10.1038/ki.2011.452.
10. Bašić-Jukić N, Radić J, Klarić D, Jakić M i sur. Preporuke za praćenje, prevenciju i liječenje proteinsko-energetske pothranjenosti u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti. Liječ Vjesn. 2015;137(1-2):1-8.
11. Klarić D. Terminalna bubrežna bolest, liječenje dijalizom i zbrinjavanje komorbiditeta. Acta Med  Croatica. 2016 Dec;70(4-5):241-7.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Zipantola PROTECTMaxirinoAndol PRO
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
VIDEO GALERIJA
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: