x
x

Specifična preventivna terapija migrene (anti-CGRP) i COVID-19

  Doc. dr. sc. Marijana Bosnar Puretić, dr. med., specijalist neurolog

  21.06.2020.

Bolesnici s migrenom zbog glavobolje i pratećih simptoma poput smetnji vida, mučnine, povraćanja, opće slabosti i pogoršanja glavobolje prilikom kretanja, u značajnoj mjeri ne mogu obavljati uobičajene aktivnosti, a često su prisiljeni uzimati veće količine jednostavnih ili kombiniranih analgetika i/ili triptana koji ponekad ne dovode do regresije simptoma. CGRP antagonisti odobreni su za profilaksu migrene u bolesnika s čestim i/ili intenzivnim epizodnim migrenama i u bolesnika s kroničnom migrenom.

Specifična preventivna terapija migrene (anti-CGRP) i COVID-19

Novi pristup farmokološkoj profilaksi migrene

U praksi se pokazuje da bolesnici s migrenom nisu adekvatno liječeni, ponekad se niti ne javljaju liječniku, a često je terapijski plan i nakon liječničke konzultacije neadekvatan.

Migrena je primarna glavobolja koja zbog svojih simptoma, učestalosti i duljine trajanja pojedinog napadaja te zbog onesposobljenosti do koje dovodi, predstavlja značajan javnozdravstveni problem. U praksi se pokazuje da bolesnici s migrenom nisu adekvatno liječeni, ponekad se niti ne javljaju liječniku, a često je terapijski plan i nakon liječničke konzultacije neadekvatan. Bolesnici s migrenom zbog glavobolje i pratećih simptoma poput smetnji vida, mučnine, povraćanja, opće slabosti i pogoršanja glavobolje prilikom kretanja, u značajnoj mjeri ne mogu obavljati uobičajene aktivnosti, a često su prisiljeni uzimati veće količine jednostavnih ili kombiniranih analgetika i/ili triptana koji ponekad ne dovode do regresije simptoma. S obzirom na navedeno, u strategiji liječenja osoba s migrenom, vrlo važan element je medikamentozna profilaktička terapija. Iako se primjenjuje već desetljećima, medikamentozna profilaksa migrene do prije dvije godine temeljila se isključivo na lijekovima koji primarno nisu namijenjeni za liječenje migrene, poput antihipertenziva, antiaritmika, antidepresiva i antiepileptika. Pokazalo se da značajan problem u primjeni tih lijekova predstavlja ograničena učinkovitost, izražene nuspojave te posljedična slaba adherencija bolesnika prema terapiji.

Velika promjena na polju terapije glavobolja, nakon višegodišnjih istraživanja, dolazi 2018. godine kada počinje primjena specifičnih lijekova za profilaksu migrene, antagonista peptida povezanog s kalcitoninskim genom (calcitonine gene related peptide, CGRP) - CGRP antagonista. CGRP antagonisti su monoklonska protutijela usmjerena na CGRP ili na njegov receptor čime blokiraju djelovanje CGRP-a. CGRP je peptid koji se nalazi u središnjem i perifernom živčanom sustavu i ima ključnu ulogu u patofiziologiji migrene potičući vazodilataciju u moždanim arterijama, neurogenu upalu u području trigeminovaskularnog sustava te utječe i na centralnu senzitizaciju. CGRP ima visok afinitet za CGRP receptor koji se nalazi na krvnim žilama i trigeminalnom gangliju.

U tkivima izvan živčanog sustava, CGRP djeluje na srčanu, glatku i skeletnu muskulaturu, kožu, endokrini i gastrointestinalni sustav. Za vrijeme migrenskog napadaja, aktivirani trigeminalni neuroni otpuštaju CGRP, ostale vazoaktivne peptide i neurotransmitere te dolazi do otpuštanja medijatora upale što ponovno dovodi do pojačane sinteze CGRP-a i povećanja njegove koncetracije u serumu. Prema tome, cilj terapijskog sredstva je smanjiti povećanu koncentraciju CGRP-a u serumu, odnosno blokirati njegovo djelovanje. Pokazalo se da triptani prekidaju napadaj migrene inhibicijom otpuštanja CGRP-a, ali posredno, aktivacijom serotoninskih receptora. Novi pristup liječenja migrene usmjeren je na CGRP; u završnim fazama istraživanja i odobrenja za upotrebu su gepanti, male molekule za akutnu terapiju migrene, a u svrhu profilakse migrene stvorena su monoklonska protutijela koja blokiraju sam peptid CGRP ili njegov receptor, čime se sprječava aktivacija trigeminovaskularnog sustava i nastanak migrene. Specifičnost ovih lijekova je u njihovoj primjeni gdje je zbog veličine molekule lijeka i spore razgradnje i izlučivanja moguća za sada samo parenteralna primjena u obliku supkutanih injekcija, s razmakom između doza od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci. CGRP antagonisti odobreni su za profilaksu migrene u bolesnika s čestim i/ili intenzivnim epizodnim migrenama i u bolesnika s kroničnom migrenom.

Mehanizam djelovanja monoklonskih protutijela

Monoklonska protutijela proizvode se kao terapijska sredstva od 1985. godine i većinom se koriste u onkološkim, autoimunim i infektivnim bolestima, a zadnjih godina dolazi do proširenja indikacija (hiperkolesterolemija, osteoporoza, antidot za neke lijekove). Karakteristika monoklonskih protutijela je njihova visoka specifičnost za ciljani ligand ili receptor na koje se vežu i blokiraju njihovu funkciju. Budući da se radi o velikim molekulama, primjena lijeka je parenteralna, a njegovo izlučivanje ne prolazi uobičajenim metaboličkim putevima preko jetre ili bubrega već se katabolizira na peptide i aminokiseline. U organizmu se zadržavaju relativno dugo što omogućava primjenu lijeka u periodima od nekoliko tjedana pa do više mjeseci. U organizmu monoklonska protutijela predstavljaju strani antigen zbog čega u većoj ili manjoj mjeri dolazi do proizvodnje protutijela na taj antigen lijeka. Ta imunogenost ovisi bitno o porijeklu protutijela, najizraženija je bila kod prvih monoklonskih protutijela koja su bila mišjeg porijekla, dok su danas humanizirana ili u potpunosti humana čime se imunogenost smanjuje. Stvaranjem protutijela na monoklonsko protutijelo može doći do smanjenja njegovog učinka ili do drugih nuspojava, ali također prisutnost protutijela na lijek ne mora biti od kliničke važnosti.

Djelovanje CGRP antagonista na imunološki sustav

Anti CGRP monoklonska protutijela visoko su specifična za CGRP ili njegove receptore koji se nalaze, osim u živčanom sustavu i u kardiovaskularnom, endokrinom, gastrointestinalnom sustavu i u koži. Na imunološki sustav imaju minimalan utjecaj i nemaju imunomodulatorni učinak. No kao strani antigeni, monoklonska protutijela mogu inducirati imunološki odgovor, razvoj protutijela te reakcije preosjetljivosti i autoimunosti. U dosadašnjim istraživanjima i redovitoj primjeni ovih lijekova nisu zabilježene takve nuspojave, budući da se radi o humaniziranim monoklonskim protutijelima. Kod samo malog postotka bolesnika detektirana su protutijela na lijek, međutim za sada nije moguće znati u kojoj proporciji se ona razvijaju i koji je njihov utjecaj na učinak lijeka ili na razvoj preosjetljivosti na lijek ili autoimunog procesa.

Specifičnosti imunološkog odgovora u infekciji novim korona virusom, COVID-19

Nažalost, na tip i jačinu imunološkog odgovora ne može se utjecati niti se može predvidjeti u kojeg će bolesnika imunološki odgovor biti preslab te kao posljedicu imati oštećenja tkiva uslijed djelovanja virusa, a u kojeg će bolesnika imunološki odgovor biti prejak i uzrok oštećenja tkiva respiratornog sustava i ostalih organa.

Koronavirusi predstavljaju najveću skupinu RNA virusa, dobro poznati su već desetljećima, a najbolje su poznati kao uzročnici „obične“ prehlade. Krajem 2019. godine pojavio se novi korona virus, naziva SARS-CoV-2 koji uzrokuje COVID-19 infekciju koja će se većinom manifestirati blagim simptomima gornjih dišnih putova, u nekih bolesnika infekcija će proći asimptomatski, ali u dijela bolesnika doći će do zahvaćanja donjih dišnih putova i teških upala pluća s fatalnim ishodom.

Patohistološka analiza promjena na plućima bolesnika od COVID-19, pokazala je specifične promjene alveola i intersticija koje ne mogu biti objašnjene samo kao posljedica patogenosti virusa već su posljedica upalne reakcije, odnosno imunološkog odgovora bolesnika koji s prvotnom namjenom zaštite organizma dovodi na kraju do oštećenja zahvaćenog organa i nedostatnosti njegove funkcije. Nažalost, na tip i jačinu imunološkog odgovora ne može se utjecati niti se može predvidjeti u kojeg će bolesnika imunološki odgovor biti preslab te kao posljedicu imati oštećenja tkiva uslijed djelovanja virusa, a u kojeg će bolesnika imunološki odgovor biti prejak i uzrok oštećenja tkiva respiratornog sustava i ostalih organa. U prvoj fazi infekcije virus zahvaća stanice te započinje replikacija virusa, a imunološki sustav prepoznaje virus kao strani antigen. Potom dolazi do aktivacije T limfocita i produkcije citokina čija je uloga pojačavanje upalnog odgovora. Velika količina kemokina i citokina (IL-1, IL-6, IL-8, IL-21, TNF-β, MCP-1) otpušta se u stanicama zaraženim SARS-CoV-2 što je posljedica reakcije organizma na virus, a uzrokuje mobilizaciju limfocita i leukocita na mjesto upale te oštećenje ciljnih organa, najviše alveolarnog epitela, i onemogućava normalnu oksigenaciju krvi.

Na temelju ovih spoznaja razmatra se korist primjene lijekova za autoimune bolesti u bolesnika s COVID-19 infekcijom. Nadalje, tijekom infekcije koronavirusom, B limfociti proizvode protutijela na antigene virusa, no za sada se još ne zna koliko je ta imunost učinkovita i koliko traje, a rezultati brojnih istraživanja koja se aktualno provode u populacijama brojnih država svijeta s nestrpljenjem se iščekuju.

Liječenje migrene CGRP antagonistima u doba COVID-19 pandemije

S obzirom na vrlo dobre rezultate u profilaktičkom liječenju migrene uz izvrstan sigurnosni profil, preporuča se tijekom COVID-19 epidemije nastaviti s primjenom CGRP antagonista u bolesnika s migrenom kao i njihovo uvođenje u terapiju ukoliko su zadovoljeni kriteriji za njihovo propisivanje.

Glavobolja može biti jedan od ranih simptoma COVID–19 infekcije pa se u osoba s migrenom na temelju epidemiološke i osobne anamneze i kliničke slike treba procijeniti radi li se o još jednoj migrenskoj glavobolji ili postoji sumnja na infekciju koronavirusom. Tijekom epidemije funkcioniranje zdravstvenog sustava je iz epidemioloških razloga bitno izmijenjeno zbog čega bolesnici s migrenom teže dolaze do konzultacija i preporuka za akutnu i profilaktičku terapiju. Svakako je potrebno održati kontakt s bolesnicima s migrenom u obliku telefonskih ili online konzultacija kako bi se održao kontinuitet praćenja bolesnika i nadzor nad primjenom akutne terapije i profilakse. Bolesnici koji već imaju u terapiju uvedene CGRP antagoniste kao profilaksu migrene mogu nastaviti s primjenom iste terapije i za vrijeme epidemije COVID–19. Kako je ranije navedeno, radi se o vrlo specifičnim monoklonskim protutijelima koja blokiraju sam CGRP ili njegov receptor, dok nemaju učinak na imunološki sustav te ne povećavaju rizik od pogoršanja stanja bolesnika ukoliko dođe do infekcije korona virusom.

Zanimljivo je nedavno započeto istraživanje u kojem se analizira učinak eksperimentalnog lijeka za akutno liječenje migrene iz skupine gepanta, antagonista CGRP receptora, na liječenje pneumonije u sklopu COVID–19 infekcije. Pokazalo se da se u akutnom oštećenju pluća otpušta CGRP koji pridonosi daljnjem akutnom i kroničnom oštećenju pluća i utječe na otpuštanje citokina i interleukina mijenjajući imunološki odgovor organizma. Stoga se pretpostavlja da blokada CGRP-a može spriječiti teške upalne promjene pluća i poboljšati oksigenaciju krvi. Monoklonska protutijela na CGRP ili njegov receptor nisu istraživana s istom svrhom tijekom ove epidemije.

Zaključno, s obzirom na vrlo dobre rezultate u profilaktičkom liječenju migrene uz izvrstan sigurnosni profil, preporuča se tijekom COVID-19 epidemije nastaviti s primjenom CGRP antagonista u bolesnika s migrenom kao i njihovo uvođenje u terapiju ukoliko su zadovoljeni kriteriji za njihovo propisivanje.

Literatura

  1.  Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB. The immunogenicity of humanized and fully human antibodies: residual immunogenicity resides in the CDR regions. MAbs. 2010 May-Jun;2(3):256-65.
  2. Iyengar S, Ossipov M, Johnson K. The role of calcitonine gene-related peptide in peripheral and central pain mechanisms including migraine. Pain. 2017;158:543-559.
  3. Levin M, Silberstein SD, Gilbert R, Lucas S, Munsie L, Garrelts A et al. Basic Considerations for the Use of Monoclonal Antibodies in Migraine. Headache. 2018 Nov;58(10):1689-1696.
  4. Li G, Fan Y, Lai Y, Han T, Li Z, Zhou P et al. Coronavirus infections and immune responses. J Med Virol.2020;92:424-432
  5. Manis JP. Overview of therapeutic monoclonal antibodies. 2020. https://www.uptodate.com
  6. McAllister P.  Monoclonal Antibodies and Migraine: What the Neurologist Needs to Know. Practical neurology. May 2017. https://practicalneurology.com/articles/2017-may/monoclonal-antibodies-and-migraine-what-the-neurologist-needs-to-know
  7. Schuster NM, Rapoport AM. Calcitonin Gene-Related Peptide-Targeted Therapies for Migraine and Cluster Headache: A Review. Clin Neuropharmacol. 2017; 40: 169-174.
  8. Silberstein S, Dodick D, Bigal M et al. Fremanezumab for preventive treatment of chronic migraine. N Engl J Med. 2017;377:2113-2122.
  9. Silberstein S, Lenz R, Xu C. Therapeutic monoclonal antibodies: What headache specialists need to know. Headache.2015;55:1171-1182.
  10. Silberstein S. Preventive treatment of migraine. Trends Pharmocol Sci. 2006:27:410-415.
  11. Vazegepant, investigational drug being studied for migraine, to enter phase 2 trial for COVID – 19 treatment. April 2020. https://practicalneurology.com/news/vazegepant-investigational-drug-being-studied-for-migraine-to-enter-phase-2-trial-for-covid-19-treatment

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
BisolexIbuxin RapidGastal
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Maxflu
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: