Sažetak

Inhalacijski kortikosteroidi osnova su liječenja, najčešće u kombinaciji s beta-2 agonistima i antagonistima muskarinskih receptora.

Astma i KOPB najčešće su kronične bolesti dišnih puteva. Njihovo razlikovanje ponekad nije jednostavno, posebice u pušača i starijih odraslih osoba. Kod nekih bolesnika mogu biti prisutne kliničke karakteristike jedne i druge bolesti što nazivamo preklapanjem astme i KOPB-a (ACO, engl. Asthma and COPD Overlap).

Ovi bolesnici imaju teži tijek bolesti, češće i teže egzacerbacije, veći mortalitet u usporedi s bolesnicima koji boluju od KOPB-a i/ili astme, nadalje takvi bolesnici procjenjuju svoje zdravlje i kvalitetu života lošijima. Češće su hospitalizacije i 2 − 6 puta veća potrošnja zdravstvenih resursa negoli kod bolesnika samo s astmom ili KOPB-om. Za sada ne postoje specifične studije na ovoj populaciji bolesnika uglavnom zbog nepostojanja jasnih dijagnostičkih kriterija. Brojne su studije s bolesnicima koji boluju od astme ili KOPB-a, a iz kojih su bolesnici s ACO-om u pravilu isključeni. Stoga je malo objavljenih podataka o kliničkom odgovoru bolesnika s ACO-om na većinu trenutnog farmakološkog liječenja. Liječenje se povodi prema smjernicama za liječenje astme i KOPB-a. Inhalacijski kortikosteroidi osnova su liječenja, najčešće u kombinaciji s beta-2 agonistima i antagonistima muskarinskih receptora.

Uvod

Astma i KOPB najčešće su kronične bolesti dišnih putova. Njihovo razlikovanje može predstavljati dijagnostički izazov, posebice u pušača i starijih odraslih osoba.

U respiratornoj medicini termin Preklapanje astme i KOPB-a − ACO definira se kao koegzistiranje astme i KOPB-a u bolesnika s kroničnom opstrukcijom dišnih putova.

Astma i KOPB najčešće su kronične bolesti dišnih putova. Njihovo razlikovanje može predstavljati dijagnostički izazov, posebice u pušača i starijih odraslih osoba. Kod nekih bolesnika mogu biti prisutne kliničke karakteristike jedne i druge bolesti što nazivamo preklapanjem astme i KOPB-a (ACO, eng. Asthma and COPD Overlap).  

Prepoznavanje bolesnika s ACO-om je klinički iznimno važno iz više razloga. Prva pretpostavka je da će broj oboljelih od ACO-a rasti kao što raste broj oboljelih od astme i KOPB-a; ovi bolesnici imaju teži tijek bolesti, češće i teže egzacerbacije, veći mortalitet u usporedbi s bolesnicima koji boluju od KOPB-a i/ili astme. Nadalje takvi bolesnici procjenjuju svoje zdravlje i kvalitetu života lošijima. Češće su hospitalizacije i 2 − 6 puta veća potrošnja zdravstvenih resursa negoli kod bolesnika s astmom ili KOPB-om.

Za sada ne postoje specifične studije na ovoj populaciji bolesnika, uglavnom zbog nepostojanja jasnih dijagnostičkih kriterija. Brojne su studije s bolesnicima koji boluju od astme ili KOPB-a, a iz kojih su bolesnici s ACO-om u pravilu isključeni. Stoga je malo objavljenih podataka o kliničkom odgovoru bolesnika s ACO-om na većinu trenutnog farmakološkog liječenja.

Liječenje se povodi prema smjernicama za liječenje astme i KOPB-a. Inhalacijski kortikosteroidi obavezni su u terapiji svih stupnjeva težine ACO-a, a neke smjernice predlažu kombinaciju inhalacijskih kortikosteroida i beta-2 agonista kao prvi izbor u liječenju.

Epidemiologija

Usporedimo li sindrom preklapanja s astmom i KOPB-om, prosječna dob oboljelih je nešto veća nego u astmatičara, a manja nego u KOPB-u. Najveća mu je prevalencija u starijih od 55 godina.

Prema podatcima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) diljem svijeta 300 milijuna ljudi boluje od astme i 210 milijuna ljudi boluje od KOPB-a. Bolesti su to čija je prevalencija u stalnom porastu, uz povećanje smrtnosti, težine kliničke slike, broja komorbiditeta i troškova liječenja. Točna incidencija i prevalencija sindroma preklapanja nisu nam poznate, te uvelike ovise o istraživanim populacijama i dobnim skupinama. Prema podatcima dobivenim u nekoliko epidemioloških studija, prevalencija sindroma jest 10 − 20% (bolesnici oboljeli od KOPB-a s prisutnim karakteristikama astme). Kako veliki broj bolesnika nije prepoznat, pretpostavlja se da su ti brojevi i veći te iznose 15 − 25%. Starenjem se broj oboljelih povećava: u mlađih od 50 godina oboljelih je manje od 10%, u starijih od 80 godina više od 50%. Usporedimo li sindrom preklapanja s astmom i KOPB-om, prosječna dob oboljelih je nešto veća nego u astmatičara, a manja nego u KOPB-u. Najveća mu je prevalencija u starijih od 55 godina.

Definicija

Tipičan bolesnik ima dijagnozu astme postavljenu prije 40. godine života, a u starijoj dobi ispunjava kriterije za dijagnozu KOPB-a.

Preklapanje astme i KOPB-a se opisuje kao stanje u kojem su u bolesnika istovremeno prisutna klinička obilježja astme i KOPB-a.

Astma je heterogena bolest koju karakterizira kronična upala dišnih putova. Definirana je dužom prisutnošću respiratornih simptoma kao što su piskanje, kratak dah, pritisak u prsima i kašalj, koji variraju jačinom tijekom vremena zajedno s promjenjivom bronhoopstrukcijom.

KOPB je kronična opstruktivna plućna bolest koja se može spriječiti i liječiti, a koju karakteriziraju perzistentni respiracijski simptomi i bronhoopstrukcija uslijed abnormalnosti u dišnim putovima i/ili alveolama, a obično je uzrokovana značajnom izloženošću štetnim česticama i/ili plinovima.

ACO (Astma-KOPB preklapanje) karakterizira trajno ograničenje protoka zraka s nekim značajkama astme i KOPB-a. ACO je stoga u kliničkoj praksi prepoznatljiv po svojstvima koja dijeli s astmom i KOPB-om.

Specifična definicija ACO se ne može formulirati sve dok ne bude dostupno više dokaza o kliničkim fenotipovima i osnovnim patofiziološkim mehanizmima.

Klinički, što je i način postavljanja dijagnoze ACO-a, u tu skupinu bolesnika pripadaju KOPB bolesnici s većom reverzibilnošću opstrukcije te astmatičari pušači s djelomično ireverzibilnom bronhoopstrukcijom. Tipičan bolesnik ima dijagnozu astme postavljenu prije 40. godine života, a u starijoj dobi ispunjava kriterije za dijagnozu KOPB-a. Preklapanje karakteristika obje bolesti u većini slučajeva je trajno, ali može biti i prolazno tijekom egzacerbacija astme ili KOPB-a.

Nastanak sindroma preklapanja podupire „Nizozemska hipoteza“ koja datira od 1960. god., a navodi da astma i bronhalna hiperreaktivnost predisponiraju oboljele za nastanak KOPB-a kasnije u životu te da su svi oblici opstruktivnih bolesti zapravo različit izražaj jedne, iste bolesti dišnog sustava. Kao što su astma i KOPB heterogene bolesti, od kojih svaka ima čitav spektar osnovnih mehanizama, ACO također ne predstavlja jednu bolest. Pretpostavka je da se unutar opisa ACO-a razlikuje nekoliko fenotipova bolesti: KOPB s eozinofilnom upalom, teška astma i astma u pušača, astma s uglavnom neutrofilnom upalom te astma s izraženom ireverzibilnom opstrukcijom zbog strukturnih promjena. Zbog toga je 2017. god GINA (engl. Global Initiative for Asthma) usvojila umjesto ranijeg naziva sindrom-ACOS novi naziv preklapanje astme i KOPB-a odnosno ACO.

Rizični faktori

Nastanak i progresija opstruktivnih plućnih bolesti (astme, KOPB-a i njihovog preklapanja) rezultat je međudjelovanja kompleksnih genetskih, epigenetskih i okolišnih čimbenika. Mnogi od njih zajednički su svim navedenim bolestima. Sindrom preklapanja, iako po mnogočemu sličan astmi i KOPB-u, i dalje je velika nepoznanica. Radi li se o jedinstvenom genotipu i patofiziološki jedinstvenom kliničkom fenotipu ili stanju koje nastaje kao posljedica drugih fizioloških i patoloških procesa u dišnom sustavu?

Pretpostavka je da sindrom preklapanja nastaje zbog nedovoljnog plućnog rasta u dječjoj dobi i/ili ubrzanog propadanja plućne funkcije. U patofiziologiji ovih događaja sudjeluju isti čimbenici rizika: duhanski dim, bronhalna hiperreaktivnost, astma i infekcije dišnog sustava. Djeluju neovisno ili se međusobno višestruko pojačavaju. Upala u dišnom putu i njegovo remodeliranje osnova je za nastajanje opstrukcije s manjim ili većim stupnjem reverzibilnosti.

Kliničko prepoznavanje

Kod djece i mladih odraslih osoba, diferencijalna dijagnoza se kod pacijenata s respiracijskim simptomima razlikuje od one kod starijih odraslih osoba. Nakon što se isključe infektivne bolesti i stanja koja nisu u vezi s plućima (npr. kongenitalna bolest srca, disfunkcija glasnica), najvjerojatnija kronična bolest dišnih putova u djece je astma. Ona je često praćena alergijskim rinitisom. Kod odraslih (obično nakon četrdesete godine života) KOPB postaje češći, a razlikovanje astme s kroničnim ograničenjem protoku zraka od KOPB-a postaje problematično.

GINA i GOLD smjernicama definirane su glavne karakteristike astme i KOPB-a. Dijagnosticiraju se u slučaju prisutnosti tri ili više karakteristika jedne, ali ne i druge bolesti. Ukoliko je istovremeno prisutan podjednak broj simptoma koji odgovaraju svakoj od navedenih bolesti, treba posumnjati na preklapanje astme i KOPB-a. Tipično su to bolesnici koji su navršili četrdesetu godinu života, uz napomenu da simptomi mogu biti prisutni već u djetinjstvu ili ranoj odrasloj dobi. Budući da se astma tipično javlja u prvom i drugom desetljeću života, a KOPB u starijih od četrdeset, bolesnici s ACO-om su u trenutku javljanja bolesti stariji od prvih, a mlađi od drugih. U anamnezi im se često nalazi dijagnoza astme (postavljena ranije ili de novo), javljanje astme u obitelji, sklonost atopijskim reakcijama i alergiji te i/ili prijašnja ili trenutačna izloženost štetnim česticama u zraku. Simptomi bolesti (kašalj, iskašljavanje, otežano disanje, pritisak u prsima, nepodnošenje napora) prisutni su stalno, u većem ili manjem opsegu. Dispneja precipitirana fizičkom aktivnošću jedna je od glavnih karakteristika. Varijabilnost u intenzitetu navedenih simptoma manja je nego u oboljelih od astme, a veća u usporedbi s KOPB-om. Odgovarajućim liječenjem simptomi se djelomično, ali ipak značajno smanjuju. U razdobljima između izraženih simptoma trajno je prisutan određen stupanj ograničenja protoka zraka. Trajanjem bolesti dolazi i do njezine progresije; terapijski zahtjevi sve su veći, a njihova djelotvornost sve manja.

Bolesnici s ACOS-om imaju gotovo 2,5 puta veću učestalost egzacerbacija od bolesnika s KOPB-om. Uz to, težina egzacebacija dva je puta veća od one u KOPB-u. Značajno je narušena kvaliteta života bolesnika, posebice u prisustvu komorbiditeta (adipozitet, kardiovaskularni komobiditeti...). RTG snimka prsnog koša slična je onoj u KOPB-u s prisutnom hiperinflacijom i promjenama u plućnom parenhimu. Snimka visokorezolutnom kompjuteriziranom tomografijom (HRCT) prikazuje veće zadebljanje stijenke bronha što govori u prilog remodeliranju dišnog puta u ACO-u. Snimanjem u ekspiriju vidljivo je veće zarobljavanje zraka u plućima u usporedbi s onim u KOPB-u. Astma i KOPB mogu se preklapati u vrsti upale u dišnim putovima. U teškoj bronhalnoj astmi s trajnom opstrukcijom povišen je broj neutrofila, slično KOPB-u. Intenzitet neutrofilije u odnosu je s padom vrijednosti FEV1. Eozinofilna upala u KOPB-u povezana je s većom reverzibilnošću nakon primjene bronhodilatatora. Broj neutrofila i ukupan broj svih upalnih stanica u sputumu najviši je u oboljelih od ACOS-a; gotovo je pet puta veći nego u astmatičara ili zdravih starijih pojedinaca. Vrijednosti eozinofila u sputumu više su nego u KOPB-u, govore u prilog reverzibilnosti opstrukcije te boljem odgovoru na inhalacijsku kortikosteroidnu terapiju. Općenito gledajući, sindrom preklapanja je upalnim odgovorom i komplikacijama bolesti sličniji KOPB-u nego astmi.

Spirometrija je jedna od osnovnih metoda dijagnostike koju koristimo prilikom procjene težine opstrukcije i njezine reverzibilnosti. Simptomi u bolesnika ne moraju biti proporcionalni izmjerenim vrijednostima opstrukcije. Postbronhodilatatorne vrijednosti omjera FEV1/FVC obično su manje od 0,7. Vrijednost FEV1 ima značenje u procjeni težine bolesti: kada je ona jednaka ili veća od 80% predviđene dijagnosticira se blaži oblik sindroma preklapanja. Vrijednosti manje od 80% predviđene pokazatelj su veličine dišne opstrukcije i, još važnije, rizika za negativne događaje u budućnosti (egzacerbacije i mortalitet). Dokaz reverzibilne opstrukcije jest postbronhodiltatorni porast u FEV1 jednak ili veći od 12% i 200 ml od bazično izmjerene vrijednosti. Ovakav je nalaz u sindromu preklapanja čest te je to vjerojatniji što je vrijednost FEV1 niža. Porast FEV1 veći od 12% i 400 ml od bazične vrijednosti isto tako odgovara dijagnozi sindroma preklapanja, tim više što je ovaj stupanj reverzibilnosti u KOPB-u rijedak.

GINA i GOLD smjernicama definiran je redoslijed od pet koraka u dijagnosticiranju bolesnika s respiratornim simptomima prilagođeno postavljanu dijagnoze izvan specijalističkih liječničkih ordinacija, a na nivou ordinacija liječnika obiteljske medicine.

Prvi korak je procjena vjerojatnosti da se radi o kroničnoj plućnoj bolesti te isključivanje drugih mogućih uzroka respiratornih simptoma. Procjenu vršimo na temelju detaljno uzete anamneze, fizikalnog pregleda, radioloških pretraga uz ispunjavanje specijaliziranih upitnika.

Ukoliko je dijagnoza opstruktivne plućne bolesti vjerojatna, sljedeći je korak na temelju karakteristike prisutnih simptoma, njihovog broja i međusobne usporedbe odrediti koja je bolest (astma, KOPB ili ACOS) najvjerojatnija. Treći korak je izvođenje spirometrije. Spirometrija je nužna u procjeni bolesnika s plućnom bolešću. Mora se napraviti već prilikom prvog pregleda bolesnika te prije i nakon započinjanja terapije.

Oko 80% bolesnika s ACO-om može se dijagnosticirati na ovaj način (anamneza, klinički pregled, spirometrija). Ostalih 20%  treba dodatne testove što uključuje: određivanje serumskog IgE-a , broj eozinofila u sputumu i krvi, kožne testove atopije, FENO, CO difuziju i HRCT toraksa.

Četvrti je korak započinjanje terapije za dijagnosticiranu opstruktivnu bolest. Ukoliko se ne postiže zadovoljavajući terapijski odgovor, bolesnika je nužno uputiti u specijalističku ambulantu što čini peti korak u pravilnom pristupu bolesniku s respiratornim simptomima.

Neke nacionalne smjernice, primjerice španjolske, te skupine autora (Louie i suradnici 2013), predlažu konkretnije kriterije za dijagnozu sindroma preklapanja (tzv. miješani astma-KOPB fenotip). Podijeljeni su u dvije skupine te nazvani „veliki i mali“ kriteriji.

U velike kriterije ubrajamo:

1) vrlo pozitivan bronhodilatatorni test salbutamolom - porast vrijednosti FEV1 minimalno 15% i 400 ml u odnosu na bazično izmjerene vrijednosti,

2) astma u anamnezi (prije 40. godine života),

3) eozinofilija u sputumu.

Mali kriteriji su:

1) vrijednost ukupnog IgE veća od 100 internacionalnih jedinica (IU),

2) sklonost atopiji,

3) pozitivan bronhodilatatorni test salbutamolom - porast vrijednosti FEV1 > 12% i 200 ml u minimalno dva odvojena mjerenja,

4) eozinofili u serumu > 5%.

Da bismo postavili dijagnozu sindroma preklapanja nužna je prisutnost dva velika kriterija ili jednog velikog i dva mala kriterija. 

U procjeni zdravstvenog stanja bolesnika koristimo zdravstveni status definiran CAT testom (COPD Assessment Test), ITM, izmjerenu opstrukciju dišnog puta, karakteristike dispneje, indeks kapaciteta vježbanja (BODE), učestalost egzacerbacija i smrtnost (mortalitet) u godini dana.

Terapijski pristup

Ukoliko se radi o ACO-u, inicijalna terapija su inhalacijski kortikosteroidi, a dugodjelujući beta-agonisti i dugodjelujući muskarinski antagonisti mogu biti 'add on' terapija inhalacijskim kortikosteridima.

Za sada ne postoje specifične studije na ovoj populaciji uglavnom zbog nepostojanja jasnih dijagnostičkih kriterija. Brojne su studije s bolesnicima koji boluju od astme ili KOPB-a, a iz kojih su bolesnici s ACO-om u pravilu isključeni. Stoga je malo objavljenih podataka o kliničkom odgovoru bolesnika s ACO-om na većinu trenutnog farmakološkog liječenja.

Inhalacijska terapija ima centralnu ulogu u liječenju ACO-a. Inhalacijski kortikosteroidi su osnova liječenja astme. S druge strane u liječenju KOPB-a smjernice GOLD-a preporučuju  inhalacijske kortikosteroide u populaciji bolesnika s čestim egzacerbacijama. Ukoliko se radi o ACO-u, inicijalna terapija su inhalacijski kortikosteroidi, a dugodjelujući beta-agonisti i dugodjelujući muskarinski antagonisti mogu biti 'add on' terapija inhalacijskim kortikosteridima.

U 2017. god. studija objavljena u CHEST-u pokazala je da anti-IgE terapija s omalizumabom poboljšava kontrolu astme i kvalitetu života u bolesnika s teškom astmom i onih koji imaju preklapanje astme i KOPB-a. Post hoc analiza studija MENSA i DREAM u kojima je ispitivan anti-IL5, mepolizumab, za bolesnike s teškom eozinofilnom astmom pokazala je da je mepolizumab povezan s nižom stopom egzacerbacija u bolesnika s teškom astmom, ali i u bolesnika s preklapanjem što pokazuje da su nužna istraživanja ove specifične populacije u cilju određivanja specifičnog fenotipa bolesti kako bi se razumio proces bolesti i primijenila ciljana terapija bazirana na patofiziološkom mehanizmu.

Zaključak

Vrlo je važno bolest prepoznati na vrijeme zbog utjecaja na klinički tijek, dugoročnu prognozu i odgovor na liječenje s ciljem smanjenja morbiditeta i mortaliteta oboljelih, te poboljšanja kvalitete njihovog života.

Astma-KOPB preklapanje (ACO) nije zaseban klinički entitet već je termin kojim definiramo one bolesnike koji imaju kliničke značajke astme i KOPB-a. ACO je povezan s većim morbiditetom negoli astma i KOPB zasebno. Bolesnici s ACO-om isključeni su iz većine randomiziranih, kontroliranih kliničkih studija novih farmakoterapeutskih intervencija u bolesnika s opstruktivnim plućnim bolestima. Potrebna je bolja definicija ove heterogene bolesti kao i jasniji kriteriji za postavljanje dijagnoze. Nužne su studije na ovoj specifičnoj populaciji bolesnika u cilju određivanja specifičnog fenotipa kako bi se razumio proces bolesti i primijenila ciljana terapija bazirana na patofiziološkom mehanizmu. Vrlo je važno bolest prepoznati na vrijeme zbog utjecaja na klinički tijek, dugoročnu prognozu i odgovor na liječenje s ciljem smanjenja morbiditeta i mortaliteta oboljelih, te poboljšanja kvalitete njihovog života.

Literatura

1. Barrecheguren M, Esquinas C, Miravitlles M (2015.) The asthma-COPD overlap syndrome: a new entity? COPD Research and Practice 1:8
2. Beeh KM, Kornmann O, Beier J, Ksoll M, Buhl R (2004.) Clinical application of a simple questionnaire for the differentiation of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Medicine 98, 591-597.
3. Benfante A, Sorino C, Scichilone N (2014.) The asthma-COPD overlap syndrome (ACOS): hype or reality? That is, a curiosity for the media or an opportunity for physicians? Shortness of Breath 3(4):165-174.
4. Cosio BG et al. (2016.) Defining the asthma-COPD overlap syndrome in a COPD cohort. Chest 149(1):45-52.
5. Davidson S (2014.) Principles and Practice of Medicine, 22. izdanje, urednici: Walker BR, Colledge NR, Ralston SH, Penman ID; Churchill Livingstone Elsevier
6. De Marco R, Marcon A, Rossi A et al. (2015.) Asthma, COPD and overlap syndrome: a longitudinal study in young European adults. Eur Resp J 46:671679. 
7. Dima E, Rovina N, Gerassimou C, Roussos C, Gratziou C (2010.) Pulmonary function tests, sputum induction and bronchial provocation tests: diagnostic tools in the challenge of distinguishing asthma nad COPD phenotypes in clinical practice. International Journal of COPD 2010:5 287-296.
8. Gibson PG, Simpson JL (2009.) The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important it is. Thorax 64:728-735.
9. Global Initiative for Asthma smjernice (2016.) Preuzeto s: www.ginasthma.org.
10. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease smjernice (2016.) Preuzeto s: www.goldcopd.org. 
11. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2015.) Diagnosis of Diseases of Chronic Airflow Limitation: Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS) Preuzeto s: www.ginasthma.org.