x

SPECIJALIZACIJE

x

Stečene hemolitičke anemije

  Prim. Ivo Radman, dr.med.
  Marijo Vodanović, dr. med. specijalist internist – hematolog

  14.10.2018.

Hemolitičke anemije nastaju zbog skraćenog života eritocita. Stečene hemolitičke anemije su najčešće izazvane imunološkim poremećajem. Autoimune hemolitičke anemije izazvane su autoprotutijelima protiv antigena vlastitih eritrocita.

Stečene hemolitičke anemije

Uvod i definicija

Koštana srž proizvede svaki dan oko 200 milijardi eritrocita i žive prosječno 120 dana. Svako stanje koje je praćeno skraćenim životnim vijekom i preuranjenim propadanjem eritrocita naziva se hemolitička anemija.

Brojna stanja dovode do nasljedne ili stečene hemolize, od blagog do teškog kliničkog tijeka i mogu biti životna ugrožavajuća. Dijagnoza se postavlja temeljem anamneze, pregleda i citološkog nalaza razmaza periferne krvi, dok je u laboratorijskim nalazima prisutna povišena laktat dehidrogenaza (LDH), povišen bilirubin, snižen haptoglobin uz povišene retikulocite te promjene izgleda eritrocita u perifernoj krvi. Životni vijek eritrocita je skraćen a vijek eritrocita se izračunava formulom:

Eritrociti (životni vijek u danima) = 100 : (retikulociti % : životni vijek retikulocita u danima)

Tablica 1.Vrijeme sazrijevanja retikulocita ovisno o težini anemije (% hematokrita)

Hematokrit % (postotak)

Životni vijek retikulocita u koštanoj srži (dani)

Životni vijek retikulociti u krvi (dani)

45

3,5

1,0

35

3,0

1,5

25

2,0

2,0

15

1,5

2,5

Patogeneza

Eritrociti se starenjem mijenjaju fiziološki zbog smanjene fleksibilnosti, povećane propustljivosti membrane, gubitka bjelančevina i enzima, smanjena je sposobnost stvaranja energije – ATP. Odstranjuju ih stanice mononuklearno-makrofagnog sustava u koštanoj srži te jetri i slezeni. Hemoglobin se razgrađuje na hem i globin. Hem se katabolizira putem mikrosomalnog oksidacijskog sustava jetre, dok se porfirinski prsten pretvara u žučni pigment – bilirubin koji se izlučuje jetrom. Prerano raspadanje eritrocita tj. hemoliza nastaje u cirkulaciji odnosno razaranjem stanica u mononuklearno-makrofagnom sustavu. Intravaskularna hemoliza nastaje vezanjem komplementa za membranu eritrocita ili djelovanjem vanjskog toksina u cirkulaciji.

Ekstravaskularna hemoliza posljedica je aktivacije makrofaga specifičnim vezivanjem imunoglobulina vezanih za površinu eritrocita. Organizam nastoji kompenzirati ubrzano propadanje eritrocita. Koštana srž ima sposobnost da poveća stvaranje eritrocita do 5 puta iznad normale tijekom 1 − 2 tjedna. U kroničnim hemolitičkim anemijama eritropoeza je 5 − 7 puta veća od normale. Najčešći uzroci hemolitičkih anemija prikazani su u tablici 2.

Tablica 2. Najčešći uzroci hemolitičkih anemija

Nasljedni poremećaji eritrocita

Stečena AIHA

Membranopatije (sferocitoza, eliptocitoza, stomatocitoza, akantocitoza)

Enzimopatije (deficit G6PDH, piruvat kinaze)

Hemoglobinopatije (HbS, HbC, nestabilni Hb)

IMUNOSNE

Autoimune (AIHA uzrokovana toplim i hladnim protutijelima)

Aloimune (hemolitičko-transfuzijske reakcije), hemolitička bolest novorođenčeta, alogena transplantacija koštane srži, uzrokovana lijekovima

NEIMUNOSNE

Hipersplenizam

Uzrokovane fizikalnim čimbenicima

Sindrom fragmentacije eritrocita

Arterijski presadak, umjetni zalisci, MAHA*, TTP**, HUS***, DIK

HELLP i eklampsija, maligna hipertenzija

Zloćudni tumori

Lijekovi (citostatici, imunosupresivni lijekovi, antiagreacijski lijekovi)

Kasabach Merittov sindrom

Antifosfolipidni sindrom

Odbacivanje presađenog bubrega

Wegenerova granulomatoza, nodozni poliarteritis, marš hemoglobinurija

Meningokokna sepsa, Marš hemoglobinnurija

Uzrokovane biološkim čimbenicima

Mikroorganizmi (klostridij, plazmodij, virusi, gljive)

kemijske i fizikalne tvari

Sekundarne (bolest bubrega i jetre)

PNH****

*mikroangiopatska hemolitička anemija; ** trombotska trombocitopenična purpura,

***hemolitičko uremički sindrom;**** paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Laboratorijska dijagnostika

Na hemolitičku anemiju upućuju povišeni nalazi testova destrukcije eritrocita, povećanog stvaranja eritrocita te testovi koji upućuju na manje vrijedne eritrocite. Kao prvi test potrebno je odrediti relativni i apsolutni broj retikulocita. Uglavnom je relativni broj retikulocita >20‰ ili apsolutni broj>100x109/L. Povišen broj retikulocita nije specifičan samo za hemolizu, jer može nastati i pri akutnom krvarenju i kao odgovor koštane srži na anemiju. Gleda se apsolutni broj retikulocita, odnosno korigirani broj retikulocita koji se dobije da se pomnoži broj retikulocita s hematokritom bolesnika i podjeli s normalnim hematokritom. Povišena je vrijednost nekonjugiranog bilirubina i urobilinogena u mokraći. Intravaskularna hemoliza karakterizirana je hemoglobinemijom, hemoglobinurijom te hemosiderinurijom i methemalbuminemijom uz snižen haptoglobin te povišen laktat dehidrogenazu (LDH). Važno je procijeniti i stupanj hemolize, posebice intravaskularnu, koja je ozbiljna bolest i zahtjeva žurnu hospitalizaciju i liječenje. 

Nužno je učiniti citološki razmaz periferne krvi jer različite promjene u morfologiji eritrocita upućuju na ovaj tip anemije (npr. shistociti/shizociti kod diseminirane intravaskularne koagulacije, TTP/HUS (trombotska trombocitopenična purpura/hemolitičko-uremički sindrom), mehaničkih uzroka hemolize); sferociti kod nasljedne sferocitoze, dakriociti kod talasemije i mijelofibroze, ehinociti i akantociti kod jetrenih i bubrežne bolesti itd. U brojnih hemolitičkih anemija prisutne su bazofilne punktacije (slika 1.) i Pappenheimova tjelešca (slika 2.).

Slika 1. Bazofilne punktacije su tamnoplavo obojena zrnca u citoplazmi retikulocita obojenih metodom po Pappeinheimu ili specijalnim bojenjem. Predstavljaju patološke precipitate ribosoma gdje su ribosomi kondenzirani i primaju alkalne boje. Normalno ih ima od 0-3 na 10000 eritrocita.   

Slika 2. Pappenheimerova tjelešca su crveno-ljubičasta tjelešca, obično okruglasta uz staničnu membranu. Tvore ih fagosomi koji su okružili pretjerane količine željeza

Stečene hemolitičke anemije

Imunohemolitičke anemije

Imunohemnolitička anemija u odraslih može biti uzrokovana trima vrstama protutijela (Tablica 3.)

a)     Stečenim aloantitijelima nakon transfuzije ili trudnoće, usmjerenim protiv transfundiranih eritrocita

b)     Protutijelima koja se aktiviraju na tjelesnoj temperaturi s usmjerena su protiv bolesnikovih vlastitih eritrocita i

c)     Protutijelima koja se aktiviraju na hladnoći a usmjerena su protiv bolesnikovih eritrocitima

Tablica 3. Hemolitičke anemije uzrokovane protutijelima

  1. Topla protutijela

a)     Primarna (idiopatska)

b)     Sekundarna

U bolesnika s limfomom, kroničnom limfocitnom leukemijom

Sistemski eritemski lupus i drugi autoimunosni poremećaji

Virusne infekcije

Solidni tumori

Ulcerozni kolitis

Nakon alogene transplantacije matičnih krvotvornih stanica

Nakon transplantacije solidnih organa

Lijekovi: penicilin, alfa-metildopa, fludarabin, alfa-interferon, kinidin

  1. Hladna protutijela

a)      Hladni aglutinini: primarna (idiopatska) bolest hladnih aglutinina

b)     Sekundarna: posteinfekcijska (infektivna mononukleoza, mikoplazma pneumonije, druge virusne infekcije)

Povezana s preegzistirajućim malignim B staničnim limfoproliferativnim poremećajem (npr. Waldenstroemova makroglobulinemija)

Solidni tumori, nakon alogene transplantacije matičnih stanica

c)      Hladni hemolizini: Primarna (idiopatska): paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću

d)     Sekundarna: kongenitalni ili tercijalni sifilis, Donath-Landsteinerova hemolitička anemija (povezana s virusnom infekcijom, posebno u djece)

Autoimune hemolitičke anemije (AIHA)

Autoimuna hemolitička anemijanastaje kao posljedica gubitka tolerancije prema vlastitim antigenima. Dijeli se prema toplinskim osobinama autoantitijela na hemolitičke anemije uzrokovane „toplim“ i „hladnim“ protutijelima a ovisno o uzroku na primarnu (nepoznat uzrok) ili idiopatsku te sekundarnu AIHA (u podlozi druga bolest). Glavni laboratorijski test za dokaz imunohemolitičke anemije jest Coombsov antiglobulinski test. Test se zasniva na vezivanju životinjskog protutijela usmjerenih na serumske proteine koji su vezani na membrani eritrocita. Riječ je o IgG i dijelovima komplementa C3. Sposobnost seruma da se veže za eritrocitnu membranu i izazove aglutinaciju naziva se Coombsovim diektnim antiglobulinskim testom (DAT). Indirektni Coombsov ili antiglobulinski test (IAT) otkriva prisutnost proteina u serumu bolesnika, u testu se inkubiraju normalni eritrociti s bolesnikovom plazmom i nakon toga se primjenjuje DAT.

Tablica 4. Obilježja autoimunih hemolitičkih anemija

obilježja

Tip AIHA

Paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću

Topla protutijela

Hladni aglutinini

Izotip protutijela

IgG; rijetko IgA, IgM

IgM

IgG

DAT

IgG, rijetko C3

C3

C3

Temperatura aglutinacije

37°C

4-37°C

 

Antigena specifičnost

multipli antigeni, Rh

i/I, Pr

P

hemoliza

ekstravaskularna

ekstravaskularna

Intravaskularna

Pridružene bolesti

Idiopatska; CLL, Hodgkinov limfom, SLE, lijekovi

idiopatska, sekundarna infekcije (EBV, mikoplazma pneumonije), makroglobulinemija Waldenstroem,

kronična limfocitna leukemija

Virusi, sifilis

Razmaz periferne krvi

sferociti

aglutinacija

 

Liječenje

liječiti uzrok

kortikosteroidi, imunosupresija, splenektomija

iiječiti uzrok,

utopljavanje, imunosupresija, plazmafereza

Liječenje osnovne bolesti, utopljavanje

Autoimuna hemolitička anemija uzrokovana toplim protutijelima

Definicija.Autoimuna hemolitička anemija je uzrokovana protutijelima koja pokazuju najveću reaktivnost s eritrocitnim antigenima pri tjelesnoj temperaturi od 37°C.

Etiologija i patogeneza. Kod primarne AIHA toplih protutijela postoji specifičan imuni odgovor na specifični membranski antigen. Kod sekundarne AIHA autoantitijela nastanu kao poremećaj imunološke regulacije, eritrociti su obloženi s IgG, IgG+komplement ili komplementom. Iznimno su rijetka IgM i IgA protutijela. Eritrociti koji nemaju ciljni antigen uredno preživljavaju. Razgrađuju se u makrofazima ukoliko su obložena s IgG, ukoliko su obložena komplemetom razgradnja nije izravna, već se takvi eritrociti predočavaju antigen prezentirajućim stanicama. Eritrocite mogu razoriti limfociti direktnom citotoksičnom aktivnosti. Incidencija raste sa starenjem i uglavnom nastane kao komplikacija osnovnog poremećaja imunološkog sustava poput zloćudnih tumora limfocita, kolagenoza (sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis), solidni tumori, dermoidna cista te kongenitalne imunodeficijencije. Stvaranje protutijela mogu poticati i lijekovi.

Klinička slika i dijagnoza

Anemija varira od blage do teške, a može biti i dramatičnog tijeka. Nastup anemije je najčešće postupan, no moguć je i nagli nastanak. Anemiju karakterizira retikulocitoza, povišen bilirubin (indirektni), povišena koncentracija laktat dehidrogenaze (LDH), smanjen haptoglobin, pozitivni Coombsov test, najčešće direktni (DAT), a ukoliko su protutijela u velikoj količini pozitivan je i indirektni  test (IAT). Osim anemije može se razviti i imuna trombocitopenija pa je tada riječ o Fisher-Evansu sindromu.

Liječenje

Blaga anemija ne zahtjeva nikakvu terapiju, dok liječenje sekundarnih oblika mora biti usmjereno prema osnovnoj bolesti. U bolesnika s težim oblikom lijek izbora su kortikosteroidi (prednizolon ili metilprednizon 1 − 2 mg/kg/dan) i terapija se koristi do normalizacije vrijednosti hemoglobina (>100 g/L), te se doza nakon toga postupno smanjuje i nakon nekoliko mjeseci prekida. Na kortikosteroide najbolji odgovor imaju primarna AIHA i sekundarna AIHA uz sistemski lupus. U oko 50% bolesnika nakon postignute remisije moguća je ponovna pojava bolesti. Ako je bolesnik u remisiji nakon 3 − 4 mjeseca uzimanja kortikosteroida u dozi od 5 mg prednizona, terapija se može prekinuti. Tijekom terapije steroidima preporuča se primjena bisfosfonata, vitamina D i kalcija radi prevencije osteoporoze. Stopa odgovora na steroide iznosi 80% i najviša tolerabilna doza za terapiju održavanja je 15 mg prednizona. Učinak kortikosteroida čeka se tri tjedna. Druga linija kod neadekvatnog odgovora na kortikosteroide jest splenektomija kod bolesnika bez kontraindikacije, a kompletna ili parcijalna remisija postiže se u oko 2/3 bolesnika. Prije splenektomije mora se provesti cijepljenje protiv pneumokoka, meningokoka i hemofilusa influence. Docjepljivanje protiv pneumokoka preporuča se svakih 5 godina. Ako se tada ne uspije kontrolirati bolest primjenjuju se drugi imunosupresivni lijekovi (azatioprin, ciklofosfamid). Plazmafereze nisu učinkovite jer je više od polovice IgG protutijela ekstravaskularno. Imunoglobulini u visokim dozama ne pokazuju povoljan učinak kao kod imunotrombocitopenija. Primarne (idiopatske) AIHA-e imaju nepredvidljiv tijek karakteriziran remisijama i relapsima. Desetogodišnje preživljenje je oko 70%. Prognoza sekundarne AIHA ovisi o osnovnoj bolesti. Kod primarne AIHA-e potencijalno može biti učinkovit sintetski anabolički steroid, danazol. Transfuzija eritrocita potrebna je samo u iznimnim situacijama, u bolesnika s teškom anemijom (Hb<60 g/L) koji pokazuju značajne simptome anemične hipoksije. Izabire se krv s najslabijom inkompatibilnom reakcijom, a ako je poznata specifičnost autoantitijela, krv davatelja ne smije sadržavati specifični antigen te pripravci moraju biti filtrirani.

Rituksimab

Rituksimab (anti-CD20) monoklonsko protutijelo također pokazuje povoljan odgovor u oko 50 − 60% bolesnika. Rituksimab je pogodan u drugoj liniji kod starijih bolesnika i onih s kontraindikacijom za splenektomiju. Primjenjuje se 375 mg/m2 1., 8., 15., 22. dan uz kortikosteroide. Svi se bolesnici moraju testirati na virusni hepatitis, a neliječeni hepatitis B je kontraindikacija za liječenje rituksimabom. Djelotvoran je kao druga linija terapije sekundarne AIHA-e u SLE-u može biti djelotvoran uz oprez od nastanka progresivne multifokalne leukoencefalopatije. Sekundarna AIHA uz KLL može biti spontana ili potaknuta lijekovima, najviše fludarabinom, interferonom alfa. U sekundarne AIHA-e u sklopu KLL-a koja je refraktorna na steroide može se primijeniti rituksimab s ciklofosfamidom, vinkristinom i prednizonom (R-CVP). Što se tiče AIHA-e pridružene uz non-Hodgkinov limfom, potrebno je liječiti osnovnu bolest, a splenektomija može biti učinkovita u spleničnom limfomu marginalne zone. Sekundarna AIHA može biti u sklopu virusnih infekcija hepatitisom A, C; E te citalomegalovirusom.

Autoimuna hemolitička anemija uzrokovana hladnim protutijelima

Definicija

Ako protutijela pokazuju najjaču reaktivnost na temperaturi <37°C (obično nižoj od 31°C) i uzrokuju anemiju tada govorimo o AIHA uzrokovanoj hladnim protutijelima.

Etiologija i patogeneza

Osnovni uzrok nije do kraja objašnjen, posredovana je hladnim aglutininima a važna je uloga komplementa u destrukciji. Hladni aglutinini su IgM protutijela koja aglutiniraju eritrocite na temperaturi između 0 i 5°C, vežu se na „I“ antigen eritrocitne membrane ili na njegov fetalni ekvivalent „i“ antigen. Stupanj hemolize ovisi o titru protutijela u serumu, njihovom afinitetu za eritrocit, afinitetu za vezanje komplementa, te temperaturi pri kojoj protutijela uzrokuju aglutinaciju. Oštećenje eritrocita nastaje izravnom lizom posredovanom komplementom ili fagocitozom makrofaga. Dijeli se na primarnu (idiopatska) kronična bolest hladnih aglutinina te sekundarnu kao komplikacija virusnih bolesti (infektivna mononukleoza), infekcije mikoplazmom pneumonije, limfoproliferativne bolesti.

Primarna se bolest hladnih aglutinina razvija nakon 50. godine života. Uzrokovana je hladnim protutijelima i u bolesnika s IgM monoklonskom gamapatijom ili s limfomom bez općih simptoma. U nekih bolesnika se razvije B-stanična limfoproliferativna bolest (Waldenstrőmova makroglobulinemija).

Sekundarna bolest hladnih aglutinina pojava je kod infekcija mikoplazmom pneumonije, Epstein-Barrovim virusom, kod sifilisa, te kod drugih virusnih infekcija jer nastaje prolazna hiperprodukcija hladnih aglutinina. Najčešće je titar prenizak za razvoj hemolize, obično se razvije nekoliko dana od oporavka od infekcije. Aglutinini su prisutni nekoliko dana nakon oporavka od infekcije. Sekundarna bolest može nastati u bolesnika s preegzistirajućim limfoproliferativnim bolestima, a hladni algutinini se mogu naći i u sklopu drugih malignih bolesti.

Klinička slika

Vaskularni poremećaji nastaju pri hlađenju krvi u perifernoj cirkulaciji kad se hladni aglutinini vežu za eritrocite. Nastaje intravaskularna hemoliza koja se očituje cijanotičnim ekstremitetima, ušima i nosu (akrocijanoza). Anemija je blaga do umjerena, češće u hladnim razdobljima.

Terapija

Najbolji način liječenja kod bolesnika s akrocijanozom jest utopljavanje bolesnika i zaštita od hladnoće. Kortikosteroidi su ograničeni na period akutne hemolize. Splenektomija nema učinka dok je učinak kortikosteroida znatno manji nego kod anemije toplim protutijelima u oko 15-20% slučajeva. Klorambucil i ciklofosfamid rabe se kod izraženije bolesti s naglašenim anemijskim simptomima. Primjena rituksimaba može biti djelotvorna. Opisuje se odgovor na liječenje interferonom alfa, dok primjena rituksimaba dovodi u 50-60% slučajeva do parcijalne remisije. Prognoza bolesti je dobra, osim u onih bolesnika u kojih je bolest nastala u sklopu neke od limfoproliferativnih bolesti. Plazmafereze mogu biti korisne obzirom na prisutna intravaskularna protutijela u akutnom napadaju i kod kritičnih bolesnika. Prognoza bolesti je dobra, osim kod onih u kojih je bolest nastala u sklopu neke od limfoproliferativnih bolesti.

Paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću

Paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću je rijetka, ranije se opisivala u područjima endemskog tercijarnog sifilisa, javlja se kod djece (zaušnjaci, ospice) kao primarni oblik. Bolest počinje stvaranjem snažnih hemolizina (Donath-Landsteinerova protutijela) IgG klase usmjerene na „P“ kompleks. Bolest nastaje nakon izlaganja hladnoći. Potrebno je bolesnike utopljavati, te liječiti akutnu infekciju kod djece, zabraniti izlaganje hladnoći.

Imunohemolitička anemija uzrokovana lijekovima

Postoje tri tipa AIHA uzrokovane lijekovima:

Penicilinski (haptenski) tip AIHA

Bolest nastaje 7 − 14 dana od početka antibiotske terapije, nakon prekida penicilina dolazi do oporavka. Penicilin obloži eritrocite koji vežu protutijela IgG, ne vežu komplement te se razgrađuju u slezeni. Sličan tip mogu uzrokovati cefalosporini, tetraciklini, 6-merkaptopurin.

AIHA zbog autoantitijela uzrokovanim lijekovima.

Mnogi lijekovi uzrokuju stvaranje autoantitijela na eritrocite. Klasičan primjer je primjena alfa-metildope. Test je pozitivan u oko 10-35% bolesnika koji uzimaju alfa-metildopa a kod 1% dolazi do hemolitičke anemije. Hemoliza prestaje nakon prekida uzimanja lijeka. Kod bolesnika s KLL-om koji se liječe fludarabinom ili pentostatinom, razvije se autoimuna hemolitička anemija.

AIHA zbog odlaganja kompleksom lijek-protein plazme (antigen-protutijelo-komplement) Molekule lijeka ili metabolita (kinidin, probenicid, rifampicin, cefalosporini, diklofenak, amfotericin B) ulaze u interakciju s makromolekulom plazme nakon čega dolazi do indukcije stvaranja IgG, IgM i formiranja kompleksa koji se veže na eritrocite i posljedično aktivira komplement. Potrebno je prekinuti uzimanje lijeka za kojeg se smatra da je mogao dovesti do hemolize. Također može nastati oštećenje granulocita i trombocita.

Neimunosne hemolitičke anemije

Splenomegalija i hipersplenizam

Slezena je organ u kojem se razara najveći dio eritrocita, posebice se razaraju eritrociti s bilo kojim defektom. Kod bolesnika sa splenomegalijom dolazi do razaranja eritrocita u crvenoj pulpi. Uzroci splenomegalije su brojni poput hematoloških bolesti (kronična mijeloična leukemija, kronična limfocitna leukemija, leukemija vlasastih stanica, mijelofibroza, akutne leukemije, limfomi, talasemija major), bolesti nakupljanja (Gaucherova bolest, Nieman-Pickova, galaktozemija), sustavne upalne autoimune bolesti (sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis), infekcije poput bruceloze, malarije, tuberkuloze, mononukleoze, lišmenije (kala-azar). Splenomegalija se javlja i u bolestima s portalnom hipertenzijom (ciroza jetre, tromboza hepatalnih vena – Sy Budd-Chiari, tromboza vene porte, spleničnih vena).

 

Anemija uzrokovana fizikalnim čimbenicima

Mehanička trauma u krvnom otpoku može uzrokovati hemolizu na tri načina:

1. Oštećenjem eritrocita prilikom prolaska kroz vrlo uske krvne žile na površini tijela ispod kojih je tvrda podloga-kost; što se događa kod trkača, sportaša, vojnika koji obavljaju maršove.

2. Oštećenjem eritrocita prolaskom kroz umjetne valvule, arterijske presatke, umjetne graftove, valvule s velikim gradijentom tlaka (stenoza aortne valvule). U oko 10% bolesnika s umjetnim zaliscima događa se hemolitička anemija, najviše aortna i subaortna stenoza uzrokuje hemolitičku anemiju. Hemoliza se očituje smanjenjem vrijednosti hemoglobina, haptoglobina, porast LDH i retikulocitoza, hemoglobinurija te hemoglobinemija uz fragmentirane eritrocite u citološkom razmazu periferne krvi. U težim slučajevima potrebno je učiniti ponovni kirurški zahvat, može se razmotriti liječenje eritropoetinom.

3. Intravaskularna koagulopatija s taloženjem fibrina unutar stijenki krvnih žila oštećuje eritrocite što se vidi kod arterijske hipertenzije, eklampsije, odbacivanja transplantiranog bubrega, metastaskog karcinoma, hemangioma. Ovaj tip anemije je prisutan kod TTP i HUS-a te bolesnika s DIK-om. Terapija je usmjerena prema liječenju osnovne bolesti.

Sindrom fragmentacije eritrocita

Definicija i etiologija

Temeljno obilježje tog sindroma jest fragmentacija eritrocita i hemolitička anemija. Eritrociti izgledaju poput kacige i nazvani su shizocitima (slika 3.).

 Slika 3. Fragmentirani eritrociti

Proces se odvija u malenom krvnom optoku i naziva se mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA). Ako je pridružena tromboza radi se o trombotskoj mikroangiopatiji (TMA). Za dijagnozu TMA potreban je povećani postotak shizocita u krvi (>4%), pad hemoglobina ili potreba za transfuzijama, uz snižen haptoglobin, povišen LDH ili trajno povećanje vrijednosti te progresivna trombocitopenija (Tr<50.000/μL ili smanjenje za ≥ 50%). Sindrom fragmentacije prati i niz drugih bolesti (DIK; TTP, HUS, HELLP). Sindrom može biti pridružen i zloćudnim tumorima. Maligna hipertenzija može uzrokovati mikroangiopatsku hemolizu uz bubrežnu insuficijenciju i trombocitopeniju. Ovaj sindrom prati i neadekvatnu funkciju srčanih valvula, Kasabach Merittov sindrom, implantaciju stranih tijela, stentova u krvni optok, te primjenu lijekova i citostatika (npr. ciklofosfamid, cisplatina, karmustin, ciklosporin, takrolimus, klopidogrel).

Klinička slika

Klinička prezentacija ovisi o bolesti koja dovodi do fragmentacije. Uz anemiju je redovito prisutna i tromboza malih krvnih žila. Uz laboratorijske pokazatelje hemolize (povišeni Rtc, LDH; bilirubin, snižen haptoglobin), u perifernom razmazu krvi prisutni su fragmentirani eritrocitki poput kacige (shizociti). Teška aortna stenoza može uzrokovati hemolizu, dok se u 10% bolesnika s umjetnim mitralnim ili aortnim zalistkom pojavljuje hemoliza. Direktni Coombsov test je rijetko pozitivan. Smanjenje broja trombocita upućuje i na stvaranje tromba na površini valvule.

Liječenje

Liječenje je usmjereno na osnovnu bolest koja je dovela do fragmentacije eritrocita, a kod trombotskih mikroangiopatija potrebna je tromboprofilaksa niskomolekularnim heparinom. Liječenje trombotskih komplikacija provodi se punom dozom heparina, vodeći pritom računa  o vrijednosti trombocita.

Hemolitička anemija uzrokovana biološkim čimbenicima

Brojne infekcije mogu uzrokovati intravaskularnu hemolizu na nekoliko načina: 1. Izravna invazija infektivnog mikroorganizma (malarija, bartoneloza); 2. Otpuštanje hemolitičkih toksina (Clostridium perfringens), npr. lecitinaza što razara lecitin membrane eritrocita i uzrokuje akutno bubrežno i jetreno zatajenje; 3. Nastanak autoantitijela protiv antigena eritrocita (mikoplazma pneumonije). Virusi također mogu biti povezani s nastankom autoimune hemolize (citomegalovirus, EBV; virus herpesa simplex, influenza A, hepatitis A, B, C; HIV; parvovirus) kao i brojne infekcije bakterijama (Shigella, Campylobacter, Aspergillus) kao i ubodi ose, stršljena, škorpiona i pauka.

Hemolitička anemija uzrokovana kemijskim činiteljima

Otrovanja olovom, arsenom, solima bakra (Wilsonova bolest, hemodijaliza) mogu uzrokovati hemolitičku anemiju. Natrijev i kalijev klorat također mogu uzrokovati hemolizu.

Zaključak

Hemolitičke anemije nastaju zbog skraćenog života eritocita. Pojačano propadanje eritrocita  (hemoliza) može se odvijati izvan lumena krvnih žila ili unutar njih. U prvom slučaju govorimo o ekstravaskularnoj, a u potonjem o intravaskularnoj hemolizi. Stečene hemolitičke anemije su najčešće izazvane imunološkim poremećajem. Autoimune hemolitičke anemije izazvane su autoprotutijelima protiv antigena vlastitih eritrocita. Češća se „topla“ protutijela od „hladnih“. „Topla“ protutijela su IgG klase i aktiviraju se na temperaturi od 370C, dok su „hladna“ protitijela IgM klase i aktivna su pri nižim temperaturama (ispod  350C). Liječenje autoimunih hemolitučkih anemija provodi se glukokortikoidima, rituksimabom i splenktomijom.

Lkteratura

  1. Gallagher PG. The red blood cell membrane and its disorders: Hereditary spherocytosis, eliptocytosis and related diseases. Williams Hematology pp 617-646, McGraw-Hill, New York, 8 Edition 2010.
  2. Weatherall DJ. The Thalassemias: Disorders of globin synthesis. Williams Hematology pp 675-703, McGraw-Hill, New York, 8 Edition 2010.
  3. Baker KR, Moake J. Hemolytic anemia resulting from physical injury to red cells. Williams Hematology pp 755-760, McGraw-Hill, New York, 8 Edition 2010.
  4. Packman CH. Hemolytic anemia resulting from immune injury. Williams Hematology pp777-793, McGraw-Hill, New York, 8. Edition 2010.
  5. Lechner K, Jäger U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood, 2010; 116: 1831-1838.
  6. Labar B i sur. Hematologija. Hemolitičke anemije. Školska knjiga, Zagreb 2017:155-181.
  7. Brodsky RA. Complement in hemoliytic anemia. Blood, 2015;126:385-391.
  8. Go RS, Winters JL, Kay NE. How I treat autoimmune hemolytic anemia. Blood, 2017; 129: 2971-2979. 
  9. Park J. Microangiopathic hemolytic anemia as initial presentation of recurrent colon cancer. Blood Res, 2017:53;167-8.
  10. Barcellini W, Fattizzo B, Zaninoni A, et al. Clinical heterogeneity and predictors of outcome in primary autoimmune hemolytic anemia: a GIMEMA study of 308 patients. Blood, 2014;124(19):2930–2936. 
  11. Fattizzo B, Zaninoni A, Nesa F, et al. Lessons from very severe, refractory, and fatal primary
  12. autoimmune hemolytic anemias. Am J Hematol, 2015;90:149-151.
  13. Barcellini W. Current treatment strategies in autoimmune hemolytic disorders. Expert Rev Hematol, 2015;8(5):681–691. 
  14.  Go RS, Winters JL, Kay NE. How I treat autoimmune hemolytic anemia. Blood. 2017;129(22):2971–2979.
  15. Berentsen S. How I manage patients with cold agglutinin disease. Br J Haematol. 2018 ;181(3):320-330. 
  16. Chaturvedi S, Arnold DM, McCrae KR. Splenectomy for Immune Thrombocytopenia: Down but not out. Blood, 2018;131(11):1172-1182.
  17. L'Acqua C, Hod E. New perspectives on the thrombotic complications of haemolysis. Br J Haematol, 2015;168:175-83.

OGLASI
MaxfluMaxirinoAndol PRO
VEZANI SADRŽAJ
OGLAS
Andol PRO
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: