Gorana Trgo, dr. med., spec. gastroenterolog
16.01.2017.
Više od 1000 lijekova i biljnih preparata može se povezati s nastankom hepatotoksičnosti. Klinička slika ovog stanja može imitirati bilo koju drugu jetrenu ili sistemsku bolest, a to govori da se radi o značajnom javnozdravstvenom problemu.
Odstranjivanje lijeka je nepovratni proces, a odvija se preko dva procesa - metabolizmom i izlučivanjem. Osim bubrezima i plućima, većina metabolizma lijekova odvija se hepatobilijarnim sustavom, tj. jetrom, pomoću citokrom P450 (CYP) enzima. Metabolizam se odvija putem dvije faze.
Reakcije prve faze su kataboličke (oksidacija, redukcija ili hidroliza), a nastali spojevi su često kemijski reaktivni i zbog toga ponekad više toksični ili karcinogeni od izvornog lijeka.
Reakcije druge faze su sintetske (anaboličke) i uključuju konjugaciju, što obično dovodi do inaktivacije spoja.
Hepatociti su izloženi djelovanju reaktivnih metabolita lijekova koji nastaju djelovanjem P450 enzima. Mnogi lijekovi mogu oštetiti jetru, što se klinički očituje kao hepatitis ili samo kao laboratorijski poremećaj. Mehanizmi jetrenog oštećenja često ostaju nejasni. Genetske razlike u metaboliziranju lijekova mogu imati ulogu u nekim slučajevima.
Lijekovima inducirano oštećenje jetre definira se kao svako oštećenje jetre (hepatotoksičnost) izazvano lijekovima, toksinima i biljnim pripravcima, što je, u osnovi, posljedica njene centralne uloge u metaboliziranju istih.
Uzimanje preko 1000 lijekova i biljnih produkata može se dovesti u vezu s oštećenjem jetre. Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima (engl. drug-induced liver injury, kratica DILI) javlja se u prosjeku kod 10-19 na 100.000 pacijenata godišnje. Obuhvaća oko 10 % svih slučajeva akutnog hepatitisa, u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD) najčešći je uzrok akutnog zatajenja jetre, a smatra se i da je uzrok oko 50% svih novonastalih žutica. U SAD-u najčešći uzročnik oštećenja jetre je paracetamol (acetaminofen), a slijede ga antibiotici. Diljem svijeta na prvom mjestu po učestalosti je amoksicilin+klavulanska kiselina.
The National Institutes of Health (NIH) održava bazu podataka u kojoj se mogu naći svi lijekovi, suplementi prehrani i biljni pripravci koji mogu uzrokovati oštećenje jetre, s opisom mehanizama njihove toksičnosti, učestalosti, kliničke slike i niza drugih korisnih informacija (LiverTox).
Odrasli imaju veći rizik od djece (iznimka je uzimanje valproične kiseline), dok ovisno o spolu češće obolijevaju žene, što se može povezati s općenito manjim rastom/konstitucijom.
Nekoliko je rizičnih čimbenika koji se dovode u vezu s nastankom lijekovima induciranog jetrenog oštećenja. To su:
Čimbenici rizika mogu mijenjati nivo izloženosti toksičnim produktima pojedinog lijeka. Mnogi genetski polimorfizmi CYP izoenzima i drugih porodica enzima koji sudjeluju u metaboliziranju lijekova putem jetre povezani su s nastankom heptotoksičnosti. To je najbolje opisano kod CYP2E1 (podobitelj enzima koja sudjeluje u metabolizmu alkohola) i CYP2D6 podobitelji odgovorne za razgradnju metoprolola, kinidina i desipramina. Također, genske varijacije hepatobilijarnih transportera (BSEP, MDR3) mogu predisponirati nastanak ovog stanja. Varijabilna farmakokinetika digoksina ili ciklosporina posljedica su genetske varijacije enzima. S druge strane, HLA-DR6 dominacija pronalazi se kod hepatitisa uzrokovanog klorpromazinom, dok je HLA-A11 polimorfizam humanih leukocitnih antigena povezan s hepatotoksičnosti uzrokovanom tricikličkim antidepresivima. Svakodnevno se otkrivaju i brojni drugi genetski uzroci ovog stanja.
Utjecaj prekomjerne i kronične konzumacije alkohola kao rizičnog faktora je kontroverzan. Predloženi su patofiziološki mehanizmi kojima se nastoji objasniti njegovo djelovanje putem povišenja aktivnosti CYP2E1 i CYP4A izoenzima te inhibicije glutation sintaze.
Poznato je da je povećana hepatotoksičnost primijećena kod istovremene konzumacije alkohola s uzimanjem paracetamola, izoniazida, kokaina, metotreksata i vitamina A. Što se prehrambenih navika tiče, konzumacija prokulica, kupusa, brokule ili govedine, kao i visokoproteinska dijeta potiču aktivnosti CYP porodice enzima, dok teška pothranjenost ili niski unos proteina snižavaju njihovu aktivnost.
Zanimljiv primjer je grejp, čija konzumacija inhibira aktivnost CYP3A izoenzima te je najpoznatija njegova interakcija s lijekovima ciklosporinom i takrolimusom.
Debljina je povezana s povišenim rizikom nastanka halotanom uzrokovane hepatotoksičnosti.
Starija životna dob donosi povećani rizik za razvoj lijekovima uzrokovanog oštećenja jetre kao posljedice uzimanja amoksicilin+klavulanske kiseline, izoniazida, nitrofurantoina koji uzrokuju češće kolestatski nego hepatocelularni tip oštećenja. Što se razlika među spolovima tiče, žene imaju veći rizik kod primjene izoniazida, minociklina, eritromicina, nitrofurantoina i flukloksacilina. Kod njih je prisutna veća ekspresija CYP3A4 izoenzima nego kod muškaraca, ali niža stopa glukuronidacije.
Od ostalih faktora rizika za napomenuti je prethodno dijagnosticiranu akutnu ili kroničnu jetrenu bolest (gdje postoji obrnuto proporcionalni odnos između enzimske aktivnosti i težine jetrene bolesti) i lipofilnost lijeka (koncentracija lipofilnog lijeka veća od 100 mg povezana je, sa statističkom značajnošću, s teškim oblikom lijekovima uzrokovane hepatotoksičnosti).
Nastanak jetrenog oštećenja induciranog lijekovima složen je proces koji obuhvaća tri komponente – lijek sam po sebi, njegove metabolite i imunosni sustav domaćina, tj. osobe koja uzima pojedini lijek. Najčešće dolazi do nekroze ili apoptoze hepatocita i posljedične stanične smrti. Za razliku od toga, neki lijekovi dominantno oštećuju žučne kanale i kanaliće ili proteine koji sudjeluju u transportu žuči uzrokujući posljedičnu kolestazu. Primarno oštećeni mogu biti i neki drugi dijelovi hepatobilijarnog sustava npr. endotel krvnih žila. Ovisno o vrsti jetrenog oštećenja, razlikuje se:
Patofiziološka podjela obuhvaća dva tipa, a to su oštećenje ovisno o dozi ili intrinzično (npr. paracetamol, kokain ili halotan) ili idiosinkratsko.
Intrinzično oštećenje je predvidljivo, najčešće hepatocelularno, incidencija mu raste s povišenjem doze uzetog lijeka, a period latencije između izloženosti lijeku i hepatotoksičnosti je kratak (nekoliko sati- nekoliko dana). Vjerojatnost nastanka teškog oblika hepatotoksičnosti povezana je s dozama lijeka većim od 50 mg. Za razliku od toga, idiosinkratske reakcije su nepredvidljive, najčešće uzrokuju nekrotičko ili kolestatsko oštećenje, s varijabilnim periodom latencije, najčešće 1-3 mjeseca pa čak i do godinu dana, a mogu biti metabolički (= neimuno, npr. diklofenak ili amiodaron) ili imuno posredovane (= alergijski, npr. amoksicilin+klavulanska kiselina ili alopurinol). Prema učestalosti, češći je idiosinkratski tip.
U nastavku teksta prikazat ćemo mehanizam hepatotoksičnosti uzrokovane paracetamolom, jednim od najčešće korištenih analgetika i antipiretika diljem svijeta. Godine 1989. u Velikoj Britaniji paracetamol je bio četvrti najčešći uzrok smrti zbog samootrovanja. Uzimanje paracetamola pri niskim dozama je bezopasno. Kronična terapija u dozama većim do 4g na dan dovest će do reverzibilnog povišenja jetrenih transaminaza. Takvi slučajevi su uglavnom asimptomatski i nakon prestanka uzimanja lijeka dolazi do normalizacije laboratorijskih nalaza. Do hepatotoksičnosti dolazi kod uzimanja jednokratnih suicidalnih doza lijeka > 7,5 g (uglavnom >15g) kad već nakon 24-72h dolazi do značajnog porasta transaminaza uz simptome, a u konačnici i do zatajenja jetre i smrti. Naime, paracetamol se u organizmu konvertira u netoksični glukuronat ili sulfat i izluči se urinom. Male doze lijeka se metaboliziraju putem citokrom P450 sustava. Međutim, uz toksične doze paracetamola, zasićeni su enzimi koji normalno kataliziraju konjugaciju ili ako su razine glutationa niske, tada „mješovite“ oksidaze pretvaraju lijek u toksični reaktivni metabolit N-acetil-p-benzokinonimin (NAPBQI). Toksičnost paracetamola povećana je u bolesnika u kojih su inducirani P450 enzimi, primjerice kod kronične pretjerane konzumacije alkohola. Konačni ishod je smrt stanice.
Uz paracetamol, najčešći uzročnik hepatotoksičnosti u Europi je amoksicilin+klavulanska kiselina, antibiotik za oralnu upotrebu koji se koristi u liječenju srednje teških bakterijskih infekcija kao npr. sinusitisa, brohitisa, upale srednjeg uha, kožnih infekcija i nekompliciranih upala pluća. Oštećenje jetre najčešće nastaje nakon nekoliko dana pa do 8 tjedana (u prosjeku nakon 3 tjedna) nakon započinjanja terapije, a može se manifestirati čak i do 6 tjedana nakon završetka uzimanja antibiotika. U kliničkoj slici dominiraju umor, subfebrilnost, mučnina, bol u trbuhu, svrbež i žutica. U laboratorijskim nalazima bilježe se kolestatski tip oštećenja, odnosno značajan porast GGT i AP. Kod djece češći je hepatocelularni tip oštećenja bez žutice. Patofiziološki mehanizam nastanka toksičnosti je idiosinkratski (imunoalergijski) i procjenjuje se da se javlja kod 1 na 2500 bolesnika kojima je propisan ovaj antibiotik. Češća je kod muškaraca, starijih osoba i kod multiplih ciklusa uzimanja lijeka. Genetske studije povezuju amoksicilin-klavulansku hepatotoksičnost s određenim HLA tipovima, osobito DRB1*15:01-DRB5*01:01-DQB1*06:02. Rijetki slučajevi smrtnosti su zabilježeni, ali samo kod skupine teških bolesnika s brojnim komorbiditetima i s opetovanim uzimanjem antibiotika. Za toksičnost ovog lijeka vjerojatno je zaslužnija klavulanska kiselina, nego amoksicilinska komponenta.
Postoji i treća podjela hepatotoksičnosti uzrokovane lijekovima, a ona ovisi o duljini trajanja. Radi se o akutnom oštećenju jetre kada su testovi jetrene funkcije abnormalni tijekom manje od tri mjeseca, a o kroničnom ako su duže od tri mjeseca.
Kako je već navedeno na početku članka, veliki broj lijekova se može povezati s toksičnim oštećenjem jetre. Neki od njih mogu uzrokovati više tipova oštećenje prema klasifikaciji, bilo akutno ili kronično, dok postoje i oni koji uzrokuju specifičnu patohistološku sliku, a ta činjenica može pomoći u diferencijalnoj dijagnozi.
A) Akutno oštećenje:
- hepatocelularno: akarboza, paracetamol, alopurinol, acetilsalicilna kiselina, bupropion, bromfenak, karbon tetraklorid, diklofenak, etanol, fluoksetin, halotan, željezov sulfat, izoniazid, ketokonazol, lizinopril, losartan, metildopa, nefazodon, nevirapin, nesetroidni antireumatici, paroksetin, fenitoin, pirazinamid, rifampin, risperidon, ritonavir, sertralin, statini, tetraciklini, trazodone, tiazolidindioni, valaciklovir, valproat, vareniklin.
- kolestatsko: amiodaron, amoksiciklin+klavulanska kiselina, inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima, anabolički steroidi, azatioprin, azitromicin, kaptopril, karbamazepin, klorpromazin, klopidogrel, citarabin, diklofenak, dikloksacilin, efavirenz, eritromicin, estrogeni, etanol, ezetimib, flutamid, irbesartan, ketokonazol, nafcilin, naproksen, nevirapin, fenotiazini, rifampin, derivati sulfonilureje, sulindak, terbinafin, trimetoprim-sulfametoksazol, triciklini, troglitazon.
- miješani oblik: amitriptilin, azatioprin, kaptopril, karbamazepin, klindamicin, ciproheptadin, enalapril, flutamid, ibuprofen, nitrofurantoin, fenobarbital, fenotiazini, fenitoin, sulfonamidi, trazodon, verapamil.
b) Kronično oštećenje:
- kolestatsko: 5-fluorodeoksiuridin, amitriptilin, ampicilin, amoksicilin+klavulanska kiselina, anabolički steroidi, azitromicin, karbamazepin, klorpromazin, klorpropamid, klindamicin, ciproheptadin, eritromicin, floksoridin, flukloksacilin, haloperidol, imipramin, oralni kontraceptivi, proklorprazin, fenitoin, sulpirid, tenoksikam, trimetoprim-sulfametoksazol, tiabendazol, tolbutamid, tetraciklin, triciklički antidepresivi, zonisamid.
- steatohepatitis: amiodaron, dietilaminoetoksieksestrol, etanol, irinotekan, L-asparaginaza, pereksilin maleat, tamokisfen, valproična kiselina.
- mikrovezikularna steatoza: amiodaron, kamfor, kokain, didanozin, etanol, metotreksat, nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, piroksikam, stavudin, tetraciklin, tolmetin, valproična kiselina, zidovudin.
- granulomi: alopurinol, amiodaron, karbamazepin, cefaleksin, dapson, diazepam, dikofenak, diltiazem, hidralazin, interferon, izoniazid, mesalamin, metildopa, nitrofurantoin, penicilamin, penicilin, fenitoin, prokainamid, kvinidin, rosiglitazon, sulfonamidi, derivati sulfonilureje.
- opstrukcija jetrenog venskog sustava (Budd-Chiari sindrom): oralni kontraceptivi.
- sindrom opstrukcije sinusoida: azatioprin, busulfan, kemoterapeutici (npr. oksaliplatina), ciklofosfamid, imuran, merkaptopurini, oralni kontraceptivi, pirolizidin alkaloidi (biljni lijekovi), tetraciklini, vitamin A.
- fibroza: etanol, metotreksat, metildopa.
- fosfolipidoza: amiodaron, klorkin, klorfeniramin, klorpromazin, perheksilin maleat, tioridazin.
- Peliosis hepatis: anabolički steroidi, arsenij, azatioprin, danazol, dietilbestrol, hidroksiureja, merkaptopurin, oralni kontraceptivi, tamoksifen, vinil klorid, vitamin A.
- autoimuni hepatitis: klometacin, diklofenak, fenofibrat, metildopa, minociklin, nitrofurantoin, papaverin, fenitoin, propiltiouracil, statini.
- kronični hepatitis: diklofenak, lizinopril, metildopa, minociklin, nitrofurantoin, sulfonamidi, tamoksifen, trazodon, uracil.
- neoplazme: anabolički steroidi, arsenij, karbamazepin, danazol, neorganski bakar, oralni kontraceptivi, (poli)vinil klorid, kalijev arsenit, radij, torotrast.
- ishemijska nekroza: ergot.
Klinička manifestacija ovog stanja uključuje od blago asimptomatskog povećanja laboratorijskih jetrenih testova, preko kolestaze sa svrbežom i akutne bolesti jetre sa žuticom koja nalikuje na virusni hepatitis, do akutnog jetrenog zatajenja. S druge strane, kronično oštećenje jetre lijekovima može nalikovati drugim uzrocima kronične jetrene bolesti, kao na primjer: autoimunom hepatitisu, primarnoj bilijarnoj cirozi, sklerozirajućem kolangitisu ili alkoholnoj bolesti jetre. Kod nekih pacijenata može progredirati i do ciroze. Lijekovi koji mogu dovesti do ciroze su metotreksat, amiodaron, enalapril, valproična kiselina, izoniazid itd.
Hepatocelularno oštećenje definira se kao omjer ALT/AST veći od 5, a miješani tip kad je taj omjer veći od 2, a manji od 5. Kolestaza se definira kao povišenje alkalne fosfataze za više od dva puta od gornje granice normale i/ili omjer alanin aminotransferaza - alkalna fosfataza manji od 2. U prvom i drugom tipu mogu biti povišene serumske vrijednosti bilirubina te poremećeni testovi sintetske funkcije jetre. Prisutnost žutice (serumska vrijednost bilirubina 2x veća od gornje granice referentnih vrijednosti) zajedno s povišenjem serumskih vrijednosti aminotranferaza (>3x od gornje granice normale) povezana je s lošijom prognozom – poznato kao Hy-ev zakon.
Velik broj bolesnika je asimptomatski i otkrije se isključivo zbog abnormalnih laboratorijskih vrijednosti. Neki od simptoma kojima se bolest može manifestirati su: slabost, vrućica, anoreksija, mučnina, povraćanje, bol u gornjem desnom kvadrantu, žutica, aholična stolica, tamniji urin, svrbež koji mogu pratiti ekskorijacije kao posljedice češanja, ascites, palmarni eritem. U nekim slučajevima zabilježeni su i simptomi hipersenzitivne reakcije ili bolest nalik na mononukleozu.
U kliničkom pregledu može se naći hepatomegalija, a u najtežim slučajevima mogu se razviti hepatalna encefalopatija i koagulopatija, kao i znakovi oštećenja drugih organa – pluća, bubrega, krvnih žila, koštane srži...
Jedinstveni dijagnostički alat kojim bi se postavila dijagnoza zapravo ne postoji. Ona se temelji na visokom stupnju sumnje postavljene od strane liječnika. Naime, pojava nespecifičnih tegoba nakon uvođenja određenog lijeka u terapiju mogu upućivati na pojavu jetrenog oštećenja uzrokovanog tim agensom. U tom slučaju potrebno je uzeti temeljitu anamnezu i povijest uzimanja terapije. Ono na što je važno obratiti pozornost je vrijeme započinjanja uzimanja određenog lijeka (pritom paziti na moguću latenciju i nastanak simptoma tjednima nakon prestanka uzimanja lijeka) u odnosu na pojavu simptoma, kao i spoznaje o prethodnoj reakciji na uzimanja istog lijeka kod drugog pacijenta. Potom uraditi klinički pregled te konačno određene laboratorijske testove i metode slikovne dijagnostike. Važno je pritom isključiti druge moguće uzročnike. U konačnici se radi biopsija jetre. Ako se zaista radi o lijekovima uzrokovanom oštećenju, to bi značilo da će prestanak uzimanja te supstance dovesti po oporavka jetrene funkcije, odnosno normalizacije laboratorijskih pokazatelja. Međutim, velik broj bolesnika ne zna uvijek reći točne podatke o tome koji lijek i na koji način uzima, a često zbog brojnih komorbiditeta postoji istovremena primjena više lijekova.
Veliki je broj bolesti jetre ili sistemnih bolesti i stanja koje mogu, kao i lijekovima uzrokovano oštećenje, uzrokovati abnormalnosti u laboratorijskim nalazima, odnosno nalikovati nekom od tipova ovog stanja. Neke od njih su: virusna infekcija, alkoholna bolest jetre, nealkoholna masna bolest jetre, autoimuni hepatitis, Wilsonova bolest, bilijarna opstrukcija, primarni sklerozirajući kolangitis, trudnoća, sarkoidoza, hematološke bolesti, malignomi, stanje nakon presadbe organa i brojne druge bolesti.
Liječenje se sastoji od što ranijeg prestanka uzimanja lijeka za kojega se sumnja ili utvrdi da je uzrokovao oštećenje jetre. Postoje dvije iznimke, odnosno dva specifična antidota, a to su N-acetilcistein kod toksičnosti uzrokovane paracetamolom i L-karnitin za predoziranje valproičnom kiselinom. U više kliničkih studija analizirala se dobrobit različitih lijekova kao terapijska opcija. Za glukokortikoide se smatra da imaju nedokazanu dobrobit kod većine lijekovima uzrokovane toksičnosti jetre. Za simptomatsko liječenje pruritusa korisnim su se pokazali vezači žučnih kiselina.
Važno je praćenje u ovom stanju, na način da se vrše redovite serijske biokemijske analize do normalizacije nalaza.
Većina pacijenata potpuno se oporavi nakon što se agens koji je bolest izazvao prestane koristiti. Ponekad su potrebni tjedni ili mjeseci za povlačenje žutice. Čimbenici povezani s lošijom prognozom su: žutica, akutno zatajenje jetre uzrokovano antiepilepticima kod djece, akutno zatajenje jetre koje je posljedica paracetamola, a zahtjeva hemodijalizu, povišene vrijednosti kreatinina, koegzistirajuća jetrena bolest. Ako se radi o kroničnom oštećenju jetre uzrokovanom lijekovima, iako generalno dolazi do oporavka jetrene funkcije, može doći i do razvoja ciroze i potpunog zatajenja jetre.
Prevencija obuhvaća edukaciju pacijenata koji uzimaju potencijalno hepatotoksične lijekove o doziranju, načinu djelovanja, istovremenoj upotrebi s nekim drugim lijekovima ili alkoholom. Također ih je potrebno upozoriti na kliničku prezentaciju hepatotoksičnosti. Za sada je još uvijek kontroverzan „screening“ (redovite kontrole vrijednosti ALT) tijekom konzumacije lijekova za koje se zna da su potencijalno toksični.
Ono što je sigurno, radi se o jednoj širokoj, sveprisutnoj tematici gdje je točnu dijagnozu teško postaviti, ali nužno za benefit pacijenta, kao i čitavog zdravstvenog sustava. Pritom je bitna dobra komunikacija i suradnja između liječnika i pacijenta. Također je bitno da zdravstveni djelatnik prijavi moguće nuspojave nekog lijeka, ukoliko je do njih došlo. Svakako je važno napomenuti da se najčešće ipak radi o hepatotoksičnosti koja je posljedica prekoračenja doze, uzimanja lijeka bez adekvatne indikacije, u slučajevima polipragmazije, nekontroliranog konzumiranja alkohola istovremeno s uzimanjem lijeka uz pothranjenost ili nedovoljne konzultacije s liječnikom.
