x

SPECIJALIZACIJE

x

Protrombotički učinak gestagena u "pilulama"

  prof.dr.sc. Velimir Šimunić

  25.09.2017.

Primarni učinak na protrombozu imaju estrogeni koji potiču stečenu rezistenciju na aktivirani protein C. Pilule stoga mogu potencirati efekt drugih rizičnih čimbenika za tromboze, a posebno inherentnih trombofilija, poglavito mutacije faktora V Leiden koje nalazimo u 30% osoba s VTE. Gestageni mogu anti-estrogenim djelovanjem oponirati estrogenima u prokoagulativnom učinku. Kada je takav učinak gestagena slabiji, raste ukupna estrogena aktivnost pilula što je pretpostavljeni mehanizam protrombotičkog učinka nekih gestagena.

Protrombotički učinak gestagena u "pilulama"

Uvod

Ubrzo nakon uvođenja kombinirane oralne hormonske kontracepcije u kliničku praksu, utvrđen je rizik za venske tromboembolije (VTE) i manje za arterijske tromboembolije (ATE). Rizik postoji samo u vrijeme korištenja oralne hormonske kontracepcije (OHK) i izgubi se u tri mjeseca nakon prekida.

Prve pilule imale su u sastavu 50 do 100 mcg (mikrograma) etinil estradiola, što se smatra vrlo visokom dozom. Rizik za VTE bio je povišen šest puta. Snižavanjem doze estradiola do niske i ultraniske doze (15 do 35 mcg) rizik za venske tromboze je prepolovljen, ali nije u potpunosti nestao niti kod doze etinil estradiola (EE₂) od svega 15 mcg (1,2,3). Postoje istraživanja koja nisu utvrdila povišen rizik uz OHK ultraniske doze (4), čak i u pušačica. Za današnju kombiniranu hormonsku kontracepciju valja odmah istaknuti:

* rizik za VTE je mali, ali klinički značajan;

* minimalno je viši uz dezogestrel i gestoden;

* pilule sa 15-20 mcg EEimaju niži rizik od onih s 30-40 mcg;

* pušenje duhana može djelovati sinergički;

* rizik za ATE je vrlo nizak;

* samo progestagenske pilule – ne povisuju rizik za VTE/ ATE.

Primarni učinak na protrombozu imaju estrogeni koji potiču stečenu rezistenciju na aktivirani protein C. Pilule stoga mogu potencirati efekt drugih rizičnih čimbenika za tromboze, a posebno inherentnih trombofilija, poglavito mutacije faktora V Leiden koje nalazimo u 30% osoba s VTE. Isti sinergički učinak nalazimo i kod mutacije protrombina. Osim prokoagulacijskog OHK ima i fibrinolitičku aktivnost. Gestageni mogu anti-estrogenim djelovanjem oponirati estrogenima u prokoagulativnom učinku. Kada je takav učinak gestagena slabiji, raste ukupna estrogena aktivnost pilula (5). To je pretpostavljeni mehanizam prokoagulativnog djelovanja nekih gestagena. Čini se da je upitan značaj fibrinolitičkog efekta OHK.

Raznovrsnost gestagena u sastavu kombinirane OHK

Danas svi preparati OHK imaju nisku ili ultranisku dozu estrogena, a raznovrsnost daju gestageni (progestageni). Gestageni se razlikuju prema uterotropnom intezitetu, anti-estrogenom i estrogenom učinku, androgenom ili antiandrogenom efektu te metaboličkim aktivnostima. Stoga, postoji mogućnost indirektnog učinka nekih gestagena i na koagulaciju. Derivati 19-nortestosterona najsnažnije inhibiraju ovulaciju i transformiraju endometrij, ali istovremeno pokazuje androgene i metaboličke učinke, posebno inzulinsku rezistenciju. Gestagene u OHK svrstavamo u više generacija, kako su se pojavljivali u kliničkoj uporabi. Uvođenje gestagena III, IV i V generacije smatra se poboljšanjem i napretkom u hormonskoj kontracepciji, jer se željelo izbjeći nuspojave potentnih derivata testosterona (vidi i tablicu 1):

* androgeni učinak

* edemi, napuhnutost

* promjena raspoloženja

* metaboličke promjene

* rizik za ATE.

Jedini od te skupine, dienogest posjeduje antiandrogeni učinak.

Za sada ne postoji idealan gestagen jer svaki ima povoljne i poneku nepovoljnu osobinu. Zato se niskodozirana kombinirana OHK treba odabrati personalizirano, uz moguće korekcije koje ovise o individualnom odgovoru. Svakako je jedan od pokazatelja suradljivost pacijentica, na što i upućuje činjenica da se danas najviše koriste pilule s drospirenonom (DRSP), a s tim sastojkom je i najviše paralelnih preparata (izvorno i generički).

Kombinirana OHK s drospirenonom ima antiandrogeni, antimineralnokortikoidni i pozitivan psihotropni učinak. Korisnice rado prihvaćaju smanjenu retenciju vode, lakše održavanje tjelesne težine i mogućnost manipuliranja ciklusom. Od skraćenog „pill free“ razdoblja, do amenoreje kod produženog režima korištenja. Pilule s ciproteronom (CPA) i klormadinonom (CMA) se primarno koriste kao lijek za hiperandrogenizam.

Venske tromboembolije

Venske tromboembolije (VTE) bilježe neprestani porast učestalosti zbog porasta epigenetskih rizičnih čimbenika i preciznije dijagnostike. Dijele se na duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE). Nerijetko se DTV utvrdi sekundarno, nakon dijagnoze embolije pluća. Najozbiljnije komplikacije su post trombotički sindrom, a u 1-2% pacijenata s PE i akutna smrt.

Rizični čimbenici mogu biti inherentni (genski) i stečeni (epigenetski), a najčešći su prikazani u tablici 2.

Udruženi čimbenici sinergistički povisuju rizik za VTE. Usprkos navedenom i dalje se smatra da je probir za trombofiliju (uz OHK) neophodan samo kod osobnog i obiteljskog iskustva s trombozama. Polovica tromboza nastaje zbog obiteljske (genske) sklonosti. Dob je samostalan rizični čimbenik za venske tromboze, te žene ≥ 40 godina imaju dvostruko viši rizik od desetak godina mlađih. Debljina je glavni nezavisni čimbenik rizika za VTE jer pogoduje venskoj stazi, povisuje protrombotičke faktore i remeti fibrinolizu. Sve mjere debljine (tjelesna težina, BMI, odnos opsega i ukupna mast) stvaraju RR za tromboze od 2,3 – 2,6, a kada se uz debljinu udruži i dob, RR je 5,2. (3). Učestalost venskih tromboza u općoj i posebnim populacijama prikazujemo u tablici 3, kao relativni i apsolutni rizik (RR i AR). Valja uočiti da i mlade žene bez pilula imaju rizik za VTE.

Uz trombofilije, najviši rizik imaju mlade žene u trudnoći i babinju. Iz navedenog lako je uočiti zašto danas bilježimo porast VTE. Učestalost debljine raste godišnje za 2 do 4% te je u posljednjih 20 godina udio debelih porastao 3 puta. Hormonsku kontracepciju koristi gotovo 120 milijuna žena u svijetu, često bez kontrole i savjeta liječnika. Može se pretpostaviti da je više od 30% korisnica debelo, puši ili koristi droge, a 15 do 20% ima sindrom policističnih jajnika (PCOS). Pacijentice s PCOS imaju samostalni i dodatni rizik za tromboze (VTE i ATE).

Valja ponovno istaknuti da su danas naprednije dijagnostičke mogućnosti, ali i precizniji kriteriji za postavljanje dijagnoza. Ipak i uz takve mogućnosti, 15 – 20% DVT se dijagnosticira tek kada se utvrdi plućna embolija. Korištenje pilula uz tri rizična čimbenika za VTE povisuju RR na 20. Shodno navedenom, princip je jednostavan, žena s visokim rizikom za VTE ne trebaju koristiti kombiniranu OHK, odnosno to je glavna kontraindikacija za pilule (1,2).

Jesu li neki gestageni (pilule) rizičniji za venske tromboze?

Zbog ranije navedenih razloga u 80-tim godinama prošlog stoljeća u sastav pilula ugrađuju se gestageni III generacije, a 10 godina kasnije i IV generacije. Od tada do danas traje neprekidna znanstvena rasprava jesu li gestageni III i IV generacije rizičniji za VTE od pilula s II generacijom gestagena. Brojne studije neprestano suprostavljaju drospirenon (DRSP), ciproteron acetat (CPA), gestoden (GST) i dezogestrel (DSG) pilulama s levonorgestrelom (LNG). Počelo je 1995. s objavom rezultata WHO collaborative study. U toj case-control studiji istaknuto je da je LNG 2,5 puta sigurniji gestagen.

Slično je utvrdila i Transnational study of OHC (vidi tabl. 4).

Te prve studije (1995. i 1996.) izazvale su veliki strah od pilula („pill scare“) i zabilježen je značajan pad korištenja pilula III generacije. Sličnu sudbinu doživjela je OHK s DRSP i CPA. Zaključke su usvojile svjetske i lokalne agencije za lijekove, a uporaba OHK došla je u ozbiljnu krizu. Svjetskoj znanosti trebalo je gotovo deset godina da reanalizama i novim prospektivnim istraživanjima ukaže na pogreške u tim ranijim epidemiološkim istraživanjima (1,2,5,6). Naime, većina navednih case – control istraživanja temelji se na kompjuterskim bazama podataka, u kojima nije uvijek moguće isključiti preklapanje rizika (BMI, obiteljska anamneza i sl.). Također je rezultate hendikepirala činjenica da su zdrave i zadovoljne pacijentice nastavljale dotadašnju, raniju kontracepciju (LNG), a „teže“ i rizičnije žene su lakše prelazile na novo proklamirane modernije pilule s GSD, DSG ili drospirenonom (engl. healthy user effect i preferential prescribing). Stvorila su se preklapanja rizika (engl. confounding i bias) i neujednačene istraživane skupine pacijentica. Korektna usporedba moguća je samo onda kada su jednake osobine istraživanih. Također se u studijama s većim vremenskim rasponom nedvojbeno mijenja intezitet rizičnih čimbenika, što je i ranije istaknuto. Smatra se da je glavni razlog za pogrešne izračune nemogućnost identificiranja i usporedbe početnih (novih) korisnica pilula (new users) istih demografskih osobina (1,2). Vrlo je upitna osjetljivost dijagnostike VTE u ranijim razdobljima i desetak godina kasnije, a posebno uz današnju tehnologiju. Također je različita izraženost znakova VTE od supkliničke do uznapredovale bolesti. U bazi podataka nema tih nijansi.

Istraživanja koja su utvrdila veću sigurnost OHK s levonorgestrelom, ističu povišen RR za venske tromboze svih gestagena III i IV generacije. Odnos prema LNG je prikazan kao OR 1,5 – 2,7, dok norgestimat nema povišeni rizik. Međutim, kada se taj dvostruko viši RR iskaže kao apsolutni rizik (AR) tada su razlike i u tim nepovoljnim studijama minimalne (5,6,7). Vidjeti sliku 1.

U studiji iz SAD uspoređen je rizik uz pilule s drospirenonom i levonorgestrelom (7). Utvrđeni relativni rizik bio je OR 2,4 (1,7 – 3,4), a pretvoren u apsolutni rizik AR na 10.000 žena godišnje, iznosio je 3,9/10.000 za DRSP i 1,9/10.000 za korisnice pilula s LNG-om. Zaključujemo, ponovno je razlika u dvije žene na 10.000 korisnica. Metanaliza retrospektivnih istraživanja pokazala je podjednak apsolutni rizik za VTE svih niskodoziranih pilula, sa razlikom od 1 do 2 žene s VTE na 10.000 žena korisnica godišnje (Cronin BMJ). Čini se da su definitivni odgovor o sigurnosti pojedinih gestagena dale dvije nedavne prospektivne studije na 54.674 odnosno 89.109 žena, koje su uglavnom bile nove korisnice pilula. To su EU- RAS-OC study i INAS-OC study, izvedene multicentrično u Europi i SAD (8,9). Podjednakost u riziku (AR) za VTE prikazana je na slici 2. (8,9). Prednost tih istraživanja je i mogućnost trajnog kontakta i informiranja o pacijenticama.

Snaga tih istraživanja je u prospektivnosti i kontroli dizajna studija od WHO i EMA. U obje studije utvrđeno je da drospirenon, levonorgestrel i svi gestageni u današnjoj OHK imaju isti i nizak rizik za VTE.

Arterijske tromboze (ATE) su rijetke u mlađoj populaciji pa je i povećanje rizika uz pilule minimalno. Arterijske tromboze su infarkt miokarda i moždani udar. INAS-OC studija je pokazala podjednak rizik za ATE za sve niskodozirane pilule (9).

 

Dvije Britanske studije istraživale su kroz 20 odnosno 40 godina kardiovaskularne rizike za korisnice pilula. Nađeno je 15% niži rizik za kardiovaskularne bolesti i smrt, a pilula umanjuje rizik za infarkt miokarda od 25%.

Na temelju navedenog možemo zaključiti da je uz sve niskodozirane preparate OHK rizik za VTE i ATE nizak, a doprinos riziku gestagena je podjednak. Nedvojbeno će se ova rasprava nastaviti i dalje. Uostalom, slične zaključke je dala i nedavna ekspertiza EMA-e (Europske agencije za lijekove) kada je arbitrirala o riziku pilula (lijeka) Diane 35.

Literatura

1. Speroff L. P. Darney. A Clinical Guide for Contraception. 5. izdanje. Wolters Kluwear, Philadelphija, 2011.

2. Šimunić V. i sur., Dobrobiti i rizici oralne hormonske kontracepcije, FotoSoft, Zagreb, 2008.

3. ESHRE Capri Workshop Group. Venous thromboembolism in women : a specific reproductive health risk. Hum Reprod Update. 2013; 19(5):471-82.

4. van Vliet HA Bertina RM, Dahm AE i sur. Diferent effect of oral contraception containing different progestagens on protein S and tissue factor inhibitor. J Thromb Haemost 2008, 6: 346.

5. Tchaikovski SN, Rosing J. Mechanisms of estrogen induced venous thromboembolism. Thromb Res 2010, 126(1):5.

6. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C.Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ, 2009; 339: 2890.

7. Jick SS, Hernandez RK. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. BMJ 2011, 340:2151.

8. Dinger J C at al. EURAS-OC study, Contrac. 2007, 75:144.

9. Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovasular and general safety of a 24-dayregimen of drospirenon containing combined OC: final results from INAS-OC. Contraception. 2014., 89:253-63.

OGLASI
Ibuxin RapidGastalBisolex
OGLAS
Maxflu
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: